上海
编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
D型蛋白质是其多肽链由D-氨基酸和非手性氨基酸甘氨酸组成的蛋白质分子，D型蛋白质可以与天然的L型蛋白质靶点形成特异性的异手性蛋白-蛋白相互作用，由于其高度的生物正交性和稳定性，在分子工具、治疗和诊断方面具有显著的潜力。为了鉴定能够与L型蛋白质靶向结合的D型蛋白质，研究人员建立了镜像肽噬菌体展示技术。然而，精确靶向目标蛋白的特定表面区域并在初始随机文库中确认有效结合物的存在仍然具有挑战性。
与传统的选择方法相比，计算方法提供了一种更先进的策略，通过靶向目标蛋白表面的特定区域来识别结合物。L型蛋白质被设计用于结合天然存在的靶蛋白。然而，在设计靶向L型蛋白质的D型蛋白质时，由于我们对L型蛋白质和设计靶向L型蛋白质的D型蛋白质之间的异手性相互作用了解有限，因此在蛋白质数据库（PDB）中，只有少数高分辨率的异手性蛋白复合物的3D结构。
虽然已经产生了结合L型蛋白质靶标的单螺旋D型多肽，但该方法依赖于与靶蛋白结合的L构型中已知的α-螺旋的结构信息，且仅限于单螺旋支架。到目前为止，这些设计的D型多肽和L型蛋白靶标复合物的结合模式还没有被高分辨率的结构验证。准确设计靶向任何靶蛋白或多肽的特定表面区域的D型蛋白质，以及仅从靶蛋白结构从头设计D型蛋白结合物，仍然是未解决的问题。
2024年8月14日，西湖大学卢培龙团队与清华大学刘磊团队合作，在Cell Research期刊发表了题为：Accurate de novo design of heterochiral protein–protein interactions 的研究论文。
该研究从头设计了靶向L型蛋白质或L型多肽的特定表面区域的D型蛋白质，这也是首次实现异手性蛋白复合物的精确从头设计。该研究在全面了解异手性蛋白-蛋白相互作用的结构原理方面取得了重大进展，有望最终提高蛋白质设计的成功率。
卢培龙，2009年本科毕业于中国科学技术大学生命学院；2014年博士毕业于清华大学生命学院，师从施一公教授；之后在华盛顿大学进行博士后研究，师从蛋白质设计先驱David Baker教授；2019年加入西湖大学生命科学学院，组建蛋白质设计/合成生物学实验室。
在这项最新研究中，研究团队从头设计了由50-65个氨基酸残基组成的D型蛋白质，旨在靶向L型蛋白质或L型多肽的特定表面区域。
从头设计靶向L型蛋白质的D型蛋白质
该研究设计的D型蛋白质结合物对人工L型多肽以及两种具有治疗意义的天然蛋白质（人TrkA蛋白的D5结构域、人IL-6蛋白）表现出纳摩尔级（nmol）亲和力。值得注意的是，这些D型蛋白结合物具有高度的对映体特异性和靶向特异性。
在基于细胞的实验中，这些从头设计的D型蛋白质结合物有效地抑制了TrkA和IL-6的下游信号转导。此外，这些结合物表现出显著的热稳定性和对蛋白酶降解的抗性。
接下来，研究团队解析了这些从头设计的异手性D型蛋白质-L型多肽复合物 （D-19437-L-Pep-1） 的2.0 Å的高分辨率晶体结构，结果显示，其结构与设计模型非常相似，表明所研究所采用的计算设计方法具有很高的准确性。
D-19437-L-Pep-1异手性蛋白质复合物的晶体结构与设计模型一致
此外，该晶体结构提供了关于螺旋L型多肽和D型蛋白质之间相互作用的有价值的信息，特别是阐明了一种新的异手性螺旋-螺旋相互作用模式。
研究团队表示，利用靶向L型多肽或L型蛋白质的D型蛋白质的设计，为系统地探索镜像蛋白宇宙开辟了新道路，也为多种应用铺平了道路 。
西湖大学生命科学学院卢培龙研究员和清华大学化学系刘磊教授为论文共同通讯作者。西湖大学生命科学学院博士研究生孙科、博士后李思聪、博士后郑博闻、博士后朱雁磊以及清华大学化学系博士研究生王通越为本文的共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-01014-2
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