Nature Cancer：张泽民/程斯进团队解析单细胞尺度下结直肠癌肿瘤微环境分型

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤微环境严重影响了肿瘤的进展和对于免疫治疗的响应。应用单细胞转录组技术，张泽民院士组针对多个癌种、多种肿瘤浸润免疫细胞类型建立了单细胞图谱，发现了包括肿瘤响应T细胞、SPP1+巨噬细胞、LAMP3+树突状细胞等与肿瘤免疫相关的重要细胞亚型。

结直肠癌作为一种常见肿瘤得到了广泛的关注，基于基因组和bulk层面转录组的分子分型揭示了结直肠癌病人间的高度异质性。一些研究试图将这些分子分型与肿瘤微环境特征相联系，发现肿瘤微环境在同一个组内的病人中仍然具有较大的差异，说明现有的结直肠癌分子分型并不能很好的反映肿瘤微环境的个体间异质性。

2024年8月15日，张泽民院士团队在Nature Cancer发表了题为：Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms 的研究论文。

该研究通过整合已公开的来自将近200个体的结直肠组织的超过60万个单细胞转录组数据，建立了包括健康、肠炎、肠道息肉、癌旁和肿瘤组织的单细胞图谱。

该研究发现，与炎症肠道组织相比，肿瘤组织中的基质细胞呈现出免疫抑制和促肿瘤的特征，包括上调细胞外基质、TGF-β和WNT信号通路等。利用大数据整合的优势，研究组还鉴定出一群与T细胞招募相关的富集在肿瘤组织中的血管内皮细胞，并描绘了这群细胞的胞内调控网络和胞外信号。

根据肿瘤微环境的细胞组成，研究团队将结直肠癌病人分成6组，描绘了每组病人不同的肿瘤微环境特征，揭示了成纤维细胞与肿瘤细胞间的相互作用，肿瘤响应CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的共调控。研究重点强调了不同肿瘤免疫微环境对应的不同主导免疫逃逸机制，如：富集有肿瘤响应T细胞的病人的肿瘤细胞会上调PD-L1的表达，并且这组病人的CD8+ T细胞具有最高水平的PD-1及其他共抑制分子的信号。最后，研究还提出基质细胞可能是结直肠癌遗传风险基因的主要效应细胞之一。

该研究建立了一个高质量的人类肠道组织单细胞图谱，揭示了肿瘤特异性的细胞亚型和转录组变化，为解析结直肠癌的细胞和分子机制提供了新的见解。基于肿瘤微环境异质性建立的病人分型，为结直肠癌个性化免疫治疗提供了理论基础。对应的单细胞数据现已公开。

昌平实验室博士后楚晓菁、李向杰副研究员、生信工程师张玉为论文第一作者。昌平实验室程斯进研究员和北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士为论文通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00807-z