人血白蛋白在ARDS患者中的应用：Why，When，How？

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急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种由肺部炎症而非心源性肺水肿引起的急性低氧性呼吸衰竭的临床综合征，病因多样、炎症表型和组织形态学特征各异，具有高度异质性 [1] ，因此需要基于对其病理生理的深入理解来制定个体化治疗策略。

准确的亚型分类对ARDS的管理至关重要，ARDS亚表型如强炎症亚型和弱炎症亚型等生物学分类目前并未纳入全球新定义[1]，但对于亚表型与治疗的关系仍将是未来研究的热点。ARDS亚表型分型的目的是为了精准治疗，ARDS不同亚表型可能会影响抗炎治疗、PEEP以及液体管理策略[2]。ARDS的强炎症亚型可能受益于较高的PEEP和自由液体策略，而弱炎症亚型则相反[3]。

表1：ARDS亚表型与液体管理策略对死亡率的影响（FACTT研究二次分析[3]）

随着ARDS亚表型分类的进一步明确，液体管理策略也在向着更精准的个体化治疗方向发展。临床上常用的复苏液体包括以生理盐水和醋酸钠林格液为代表的晶体液，以及以人血白蛋白和羟乙基淀粉为代表的胶体性[4]，人血白蛋白作为一种天然胶体液，具有丰富的生物学功能。近年来，随着临床研究的不断开展，越来越多的循证证据表明输注人血白蛋白为ARDS患者带来了显著的临床获益。为了更好地理解人血白蛋白在ARDS中的应用，我们需要深入探讨以下三个关键问题：为何使用（Why）、何时使用（When）以及如何使用（How）？

一、Why——ARDS治疗

为何需要使用人血白蛋白？

▌1、ARDS的病理生理学

ARDS 的基本病理生理特征是肺泡-毛细血管屏障通透性增加，导致非心源性肺水肿。内皮屏障受到直接或间接损伤后，血浆和炎症细胞渗入间质，引起间质水肿和肺泡水肿，进一步恶化气体交换[5]。

ARDS 患者常因系统性炎症和内皮通透性增加出现低血压。液体复苏在早期管理中至关重要，但需平衡减少肺泡积液和维持血管内容量[5]。

临床数据表明，液体超负荷的ARDS患者预后不良。早期液体正平衡与 ARDS的发生及更高的死亡风险相关，且大多数患者在ARDS发作时存在净液体正平衡，导致机械通气时间延长、ICU和住院时间延长以及更高的死亡率。因此，合理的早期液体管理和后期保守的液体管理策略对减少死亡至关重要[5]。

▌2、人血白蛋白针对ARDS核心病理生理发挥作用

ARDS患者常因血容量不足导致多脏器衰竭。通过合理的液体管理可维持适当血容量，确保器官灌注，从而减少肺水肿的发生[6]。

人血白蛋白是维持血浆胶体渗透压的主要成分，具有维持血容量和调节血管内外液体平衡的作用。输注25g人血白蛋白可使血浆扩容约0.45升。人血白蛋白有助于ARDS患者实现液体负平衡，从而有效降低肺水肿、提高氧合指数、改善肺功能和生活质量。此外，人血白蛋白还能帮助恢复或减轻糖萼损伤，减轻肺部炎症（图1），减少毛细血管渗漏，保护微血管，降低血管通透性，从而减轻ARDS患者的肺水肿[6,7]。

图1：A. 人血白蛋白输注前，在ARDS中，糖萼含量降低，其功能可能因疾病分期而受损；B. 人血白蛋白输注后，肺泡内促炎介质的水平降低

此外，低白蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立危险因素。对于严重感染且伴有低蛋白血症的患者，使用人血白蛋白可预防ARDS发生。低白蛋白血症同样是ARDS患者预后不良的危险因素。对于伴有低蛋白血症的ARDS患者，使用人血白蛋白可以提高胶体渗透压，从而预防不良结局的发生[8]。

二、When——ARDS治疗应在

何时使用人血白蛋白？

▌1、专家共识推荐在特定情况下使用人血白蛋白治疗ARDS

近年来，多项共识推荐在特定情况下使用人血白蛋白治疗ARDS（表2）。2024版《人血白蛋白临床应用管理中国专家共识》建议在合并脓毒症或低白蛋白血症（ALB<30 g/L）的ARDS患者中使用人血白蛋白[7]。2021版《人血白蛋白在重症患者中应用的专家共识》同样建议在ARDS和低蛋白血症患者中使用人血白蛋白以改善氧合[9]。

表2：相关指南对ARDS使用人血白蛋白治疗的推荐

▌2、专家共识基于哪些研究推荐人血白蛋白用于ARDS？

一项回顾性研究旨在探讨早期（入院后24h内）应用人血白蛋白对脓毒性休克合并ARDS患者预后的影响。研究纳入美国重症监护医学信息数据库（MIMIC-Ⅲ）中的865例患者。结果显示，与对照组相比，人血白蛋白组28天死亡率显著降低（47% vs 37%，P =0.018），60天和90天死亡率结果一致（均P <0.001）；倾向评分匹配后的Kaplan-Meier生存曲线也显示，人血白蛋白组总生存率显著优于对照组 （P =0.002，图2）。此外，早期应用人血白蛋白还显著缩短ICU住院天数（9.29 vs 7天，P =0.011）和总住院天数（16.21 vs 12.81天，P =0.006）[10]。

图2：早期应用人血白蛋白可改善患者生存

共识推荐在ARDS和低蛋白血症患者中使用人血白蛋白以改善氧合，主要基于两项RCT研究。Martin GS等进行的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验[11]纳入了37例急性肺损伤和血清总蛋白<50 g/L的机械通气患者。治疗组每天静滴25g人血白蛋白+利尿剂（呋塞米）8小时，对照组使用安慰剂静滴，连续治疗5天。结果显示，治疗组显著改善了患者的液体平衡、氧合和血流动力学， 24 h内PaO2/FIO2比值显著改善（从171到236，P=0.02）。Martin GS发表的另一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验[12]纳入40例血清总蛋白浓度<60 g/L的急性肺损伤/ARDS机械通气患者。治疗组使用利尿剂（呋塞米）+人血白蛋白静滴，对照组使用利尿剂+安慰剂静滴，结果显示，在呋塞米治疗的基础上加用人血白蛋白，患者的氧合和净液体负平衡显著优于对照组（图3）。

图3.人血白蛋白+利尿剂相比单纯应用利尿剂，氧合（上）和净液体负平衡（下）更优

三、How——ARDS治疗中

如何合理使用人血白蛋白？

▌1、指南/共识推荐人血白蛋白联合利尿剂用于ARDS治疗

2024版《人血白蛋白临床应用管理中国专家共识》推荐使用20%或25%的人血白蛋白联合利尿剂治疗ARDS患者，25g，可每8h一次，连续用药3d [7]。英国重症监护协会（ICS）《急性呼吸窘迫综合征的管理指南（2019）》也强调了限制性液体管理策略以及人血白蛋白联用利尿剂在维持液体平衡方面的应用[13]。

▌2、人血白蛋白与利尿剂的协同互补作用

静脉输注人血白蛋白可提高胶体渗透压，减轻组织水肿，增加血容量；利尿剂可快速排除多余水分，减少肺毛细血管通透性。联合使用人血白蛋白和利尿剂可以稳定血流动力学，维持血容量，促进肺部水肿减轻。这种联合治疗能够快速改善氧合情况并带来长期的血流动力学稳定性[11,12,14]。

一项荟萃分析[15]纳入13项在成年人群中比较呋塞米和人血白蛋白联合给药与呋塞米单药的前瞻性研究，探索呋塞米和人血白蛋白联合给药的疗效以及可能影响这种联合方案利尿作用的因素。结果显示，与单独使用呋塞米治疗相比，呋塞米与白蛋白联合用药可使尿量增加31.45ml/h，尿钠排泄率增加1.76 mEq/h；这种协同效应在基线血清白蛋白水平小于2.5g/dL或给予人血白蛋白剂量大于30g的患者中更为明显，且在给给药后12小时内更为显著；对肾功能受损的患者（eGFR<60 ml/min/1.73m2或肌酐1.2 mg/dL），联合用药可能带来更好的利尿或利钠效果（图4）。

图4：呋塞米与人血白蛋白联合方案利尿作用的亚组分析

一项系统综述和荟萃分析[14]纳入3项研究人血白蛋白和利尿剂联合给药与安慰剂和利尿剂联合给药在低白蛋白血症机械通气患者中疗效对比的随机、安慰剂对照试验，结果显示，人血白蛋白和利尿剂联合给药可显著减少低血压事件（RR 0.33，95% CI: 0.15-0.81）（图5），并显著改善24小时动脉氧分压与吸入氧分数（P/F）比值（RR 2.83，95% CI: 1.42-5.67）。

图5：利尿剂与人血白蛋白联合方案与利尿剂单药治疗的低血压事件

小结

ARDS是一组具有极强异质性的患者群体，深入探索其病理生理机制并去除潜在病因是获得良好预后的重要因素，人血白蛋白的多种功能在病理生理层面解释了其治疗ARDS的潜在获益以及与利尿剂联用的良好临床转归。近年来，国内外的研究及指南强调合理使用人血白蛋白，以减少ARDS患者并发症的发生，并改善其临床预后。随着研究的不断深入及临床应用的进一步规范，人血白蛋白在ARDS治疗中的作用将持续受到关注和重视，人血白蛋白的合理应用可能会给此类患者带来更多的获益。

专家简介

王常松

主任医师、教授、博士生导师

• 哈尔滨医科大学附属第一医院 重症医学科 副主任

• 哈尔滨医科大学附属第一医院群力院区 重症医学科 执行主任

• 哈尔滨医科大学附属第一医院 中心实验室 副主任

• 中华医学会重症医学分会 青年学组 副组长

• 中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会 主任委员

• 中国医师学会重症医师分会 委员

• 中国病理生理学会危重病医学专业委员会 委员

• 黑龙江省医学会重症医学分会 副主任委员

• 黑龙江省重症医学质量控制中心委员会 副主任委员

• 《中国循证医学杂志》 第一届青年编委会 常务编委

• Translational Critical Care Medicine 编委

• 《中国急救医学杂志》编委

参考文献：

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[2]. Grasselli G, et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive Care Med. 2023 Jul;49(7):727-759.

[3]. Famous KR, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Subphenotypes Respond Differently to Randomized Fluid Management Strategy. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Feb 1;195(3):331-338. doi: 10.1164/rccm.201603-0645OC. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 2018 Dec 15;198(12):1590.

[4]. Mendes RS, et al. Fluids in ARDS more pros than cons. Intensive Care Med Exp. 2020 Dec 18;8(Suppl 1)32.

[5]. Vignon P, et al. Fluid administration and monitoring in ARDS: which management? Intensive Care Med. 2020 Dec;46(12):2252-2264.

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[10]. Wang X, et al. Early human albumin administration is associated with reduced mortality in septic shock patients with acute respiratory distress syndrome: A retrospective study from the MIMIC-III database. Front Physiol. 2023 Apr 7;14:1142329.

[11]. Martin GS, et al. Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2002;30:2175– 2182.

[12]. Martin GS, et al. A randomized, controlled trial of furosemide with or without albumin in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2005;33:1681–1687.

[13]. Griffiths MJD, et al. Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome. BMJ Open Respir Res. 2019 May 24;6(1):e000420.

[14]. Itagaki Y, et al. Efficacy of albumin with diuretics in mechanically ventilated patients with hypoalbuminemia: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022 Sep 16;101(37):e30276.

[15]. Lee TH, et al. Diuretic effect of co-administration of furosemide and albumin in comparison to furosemide therapy alone: An updated systematic review and meta-analysis.PLoS One. 2021 Dec 1;16(12):e0260312.

审批号：VV-MEDMAT-108898

获批日期：2024年8月

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