全球首款IL-31药物获FDA批准上市！结节性痒疹患者终迎创新疗法

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2024年8月13日，Galderma公司宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准Nemluvio (nemolizumab)的上市申请，用于治疗结节性痒疹（PN）成人患者。该药物是首个获FDA批准上市的IL-31药物。

关于Nemolizumab

Nemolizumab是一种预充式皮下注射笔，通过特异性抑制 IL-31 细胞因子信号传导，参与结节性痒疹的炎症、表皮分化改变和纤维化（皮肤组织硬化）。该药物最初由中外制药开发，2016 年，Galderma 获得了除日本和台湾以外全球范围内开发和销售nemolizumab 的独家权利。2022年3月，nemolizumab在日本获批（商品名：Mitchga），用于治疗结节性痒疹以及儿童、青少年和成人患者的特应性皮炎相关瘙痒症。2019 年 12 月，该药物获得FDA 突破性疗法认定，并于 2024 年 2 月获得优先审查资格。此次批准是基于 III 期 OLYMPIA 临床试验的积极结果。

OLYMPIA 1（16周）和 OLYMPIA 2（24周）III 期临床试验评估了每四周皮下注射一次nemolizumab对 500 多名结节性痒疹患者的疗效和安全性，试验均达到了主要终点和关键次要终点；这是迄今为止在PN领域开展的规模最大的临床试验，也是唯一包含长期扩展研究计划的试验。

具体数据包括：

• 在OLYMPIA 1 和 2 中，分别有 56% 和 49% 接受Nemluvio 治疗的患者在第 16 周的瘙痒强度至少降低了4 个百分点，而两个安慰剂组均为 16%（p<0.001）；

• 在OLYMPIA 1 和 2 中，分别有 41% 接受 Nemluvio 治疗的患者在第 4 周的瘙痒强度至少降低了 4 个百分点，而安慰剂组分别为 6% 和 7% （p<0.001）；

• 在 OLYMPIA 1 和 2 中，分别有 26% 和 38% 接受Nemluvio 治疗的患者在第 16 周达到皮肤结节清除或几乎清除（IGA 1），安慰剂组分别为 7% 和11%（p<0.001）；

• 在 OLYMPIA 1 和 2 中，分别有 50% 和 52% 接受Nemluvio 治疗的患者在第 16 周的睡眠障碍减少了至少四个百分点，而安慰剂组分别为 12% 和 21%（p<0.001）；

试验还满足了所有其他关键次要终点，证实了痒疹引起的瘙痒迅速减少；治疗开始后四周内，Nemluvio 的耐受性通常良好。

除PN外，FDA 还接受了 Nemluvio 用于治疗中度至重度特应性皮炎的生物制品许可申请的审查，预计将于今年晚些时候做出决定。

关于IL-31

IL-31是IL-6 细胞因子家族成员之一，主要来源于CD4 + T 淋巴细胞，研究发现，单核/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、角质形成细胞等均可分泌IL-31。IL-31 主要通过与IL-31受体A (IL-31RA) 和瘤抑素M 受体β(OSMRβ) 偶联形成的异二聚体受体复合体结合，发挥相应的生物学作用。IL-31 受体复合体高表达于皮肤、神经系统、呼吸系统、消化系统等组织，与AD、PN、哮喘、原发性胆管炎等疾病的发生发展密切相关。

IL-31 具有多种生理功能，可通过促进细胞增殖分化、诱导相关细胞因子表达等参与调节免疫细胞及神经细胞活动；研究者们认为IL-31 主要经组胺非依赖途径诱导瘙痒形成。有研究发现， IL-31 与瘙痒感觉神经纤维表面IL-31RA 亚基结合，激活OSMRβ 亚基发生异构，主要通过JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38通路，上调瞬时受体电位香草酸受体1 (TRPV1)及瞬时受体电位受体A1( TRPA1) 表达，增强神经元兴奋性，但该反应应答通常需要数小时，故IL-31 主要经上述方式促进晚期及慢性瘙痒形成。

除了参与免疫细胞与神经细胞间相互作用，促进瘙痒形成; 作为一种炎症因子，IL-31 也参与调节免疫细胞之间相互作用。据报道， IL-31 可以刺激人角质形成细胞分泌CCL17、CCL22 等趋化因子，诱导IL-6、IL-8、IL-32、血管内皮生长因子等细胞因子以及基质金属蛋白酶的分泌，提示IL-31 可能参与招募炎症细胞、促进血管生成，促进炎症发生发展。

据不完全统计，目前在研的IL-31药物不足十种，涵盖的种类包括单抗、双抗。

关于结节性痒疹

结节性痒疹（PN）是一种慢性皮肤疾病，其特征是出现硬而极痒的肿块，称为结节，通常出现在容易抓伤的部位，如手臂、腿、上背部和腹部。患者往往由于难以控制的剧烈瘙痒，出现严重影响睡眠、社会孤立以及焦虑和抑郁等情况，生活质量明显下降。

根据流行病统计，美国有多达 181,000 人患有结节性痒疹；中国结节性痒疹的患病率保持稳定，2017 年至2021年约为190 万例，且预计于2030 年将增至约210 万例。

缓解瘙痒的典型结节性痒疹治疗包括局部乳膏，例如局部抗组胺药、类固醇及麻醉剂，以及全身药物，例如抗组胺药、类固醇及阿片受体激动剂。然而，由于局部类固醇和局部麻醉剂等若干结节性痒疹治疗具有副作用，故建议仅在有限的时间内使用。

度普利尤单抗（Dupixent）为唯一获FDA 批准用于治疗PN的药物；在PRIME和PRIME2 临床实验中的药效：

• 治疗第24 周时，瘙痒较基线有临床意义减轻的患者比例，Dupixent治疗组（60%和58%）大约是安慰剂组的3 倍（18%和20%）；

• 治疗第12 周时，瘙痒较基线有临床意义减轻的患者比例，Dupixent治疗组（44%和37%）高于安慰剂组（16%和22%）；

• 治疗第24 周时，皮损达到完全清除或几乎完全清除的患者比例，Dupixent 治疗组（48%和45%）是安慰剂组的2 倍多（18%和16%）。

2023年9 月，度普利尤单抗用于结节性痒疹的适应症获得NMPA批准，成为中国首个且唯一治疗中度至重度成人结节性痒疹的创新药物。中国结节性痒疹药物市场预计将进入快速发展阶段。

2020年，中国结节性痒疹药物潜在市场规模约11.8亿元人民币，随着患病人群的增长，叠加未来应用于结节性痒疹的创新型外用及口服药物上市，预计未来此市场将会以3.70%的复合年增长率增长，并于2025年达到约14.1亿元人民币。2025至2030年，中国结节性痒疹药物潜在市场规模将会以3.40%的复合年增长率增长并达到约16.7亿元人民币。

参考资料

1、公司官网

2、孙小洁,林彤.IL-31及其受体在皮肤病发生及治疗中的研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022.

3、兴业证券、中金企信

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