Cancer Cell：中山大学匡铭/陈志航/尹长军团队揭示三级淋巴结构在结直肠肝转移中的抗肿瘤作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（CRC） 是全世界范围内癌症相关死亡的第四大原因。结直肠癌肝转移（CRLM） 发生于近50%的结直肠癌患者中，导致了超过70%的结直肠癌相关死亡。手术是肝转移的根治性治疗手段，但超过50%的患者在2年内会出现复发。

目前，越来越多的免疫疗法，例如免疫检查点阻断疗法（ICB），已经彻底改变了各种类型的癌症治疗，但在结直肠癌肝转移（CRLM）中获益有限。因此，深入了解转移微环境可能为CRLM的免疫治疗提供新思路。

三级淋巴结构（TLS）是主要由B细胞、T细胞和髓系细胞组成的异位淋巴滤泡，TLS与肿瘤免疫增强有关。然而，它们在结直肠癌肝转移（CRLM）中的形成和功能尚不清楚。

2024年8月12日， 中山大学附属第一医院匡铭教授、尹长军教授等在Cancer Cell期刊发表了题为：CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis 的研究论文。

该研究 揭示了三级淋巴结构（TLS） 在结直肠癌肝转移（CRLM） 中的分布、功能和临床意义，发现了CCL19+成纤维细胞在TLS形成中的核心作用，证明了TLS原位产生靶向肿瘤的抗体可介导抗肿瘤免疫。

这些发现为抗肿瘤免疫研究提供了新方向，也为研发诊断和治疗结直肠癌肝转移的药物提供了新思路。

三级淋巴结构（TLS） 是主要由B细胞、T细胞和髓系细胞组成的异位淋巴滤泡。最近的研究表明，TLS的存在与多种实体瘤（例如黑色素瘤、软组织肉瘤和乳腺癌等）的免疫治疗反应和总生存期密切相关。TLS在不同肿瘤中的分布和组成不同，导致不同的临床结局。例如，在肝细胞癌和肝内胆管细胞癌中，肿瘤内TLS（iTLS）与预后改善相关，而肿瘤周围TLS（pTLS）则预示着更差的预后。

在结直肠癌中，位于肿瘤浸润前沿的TLS预示着更好的生存。然而，一些辅助性T细胞优势的TLS与晚期结直肠癌复发相关。对于结直肠癌肝转移（CRLM），结直肠癌细胞在肝脏中遇到了独特的微环境，TLS的分布和临床意义仍然知之甚少。

B细胞是三级淋巴结构（TLS）的重要组成部分，了解B细胞的转运过程对揭示TLS形成的调控机制至关重要。在二级淋巴结构中，趋化因子（例如CCL19、CCL21和CXCL13）在募集B细胞中发挥关键作用。类似的过程也可能在TLS中起作用。既往研究发现，T细胞或成纤维细胞产生的CXCL13可驱动B细胞进入肿瘤相关TLS中。此外，在自身免疫病中，成纤维细胞产生的CCL19和CCL21促进TLS的形成。

但到目前为止，结直肠癌肝转移（CRLM）中B细胞如何被募集到TLS中尚不清楚。此外，B细胞和浆细胞通过产生抗体参与体液免疫，而抗体通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒作用和增强抗原呈递发挥作用。然而，关于B细胞在CRLM中的募集和生物学功能尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队利用单细胞多组学测序、患者来源的TLS相关单克隆抗体和人源化小鼠模型，研究并表征了TLS在CRLM中的临床意义、功能和新生机制。

该研究发现，与TLS-肿瘤相比，肿瘤内和肿瘤周围成熟TLS （TLS+） 与临床结局改善相关。利用单细胞RNA测序和空间增强分辨率组学测（Stereo-seq），研究团队发现，TLS+肿瘤富含IgG+浆细胞，而TLS-肿瘤的特征是IgA+浆细胞。通过体外产生TLS相关的浆细胞来源的单克隆抗体，研究团队证明了 TLS- 浆细胞分泌肿瘤靶向抗体。作为概念验证，研究团队进一步证明了TLS- 浆细胞-mAb6抗体在人源化小鼠结直肠癌模型中的抗肿瘤活性。

此外，研究团队还发现了一个分泌CCL19的成纤维细胞群——CCL19+成纤维细胞，该细胞群可促进淋巴细胞向TLS的运输。CCL19治疗能够促进小鼠TLS新生并阻止肿瘤生长。

总的来说，该研究揭示了CCL19+成纤维细胞在三级淋巴结构（TLS）形成中的核心作用，从而产生治疗性抗体来限制结直肠癌肝转移（CRLM）。

中山大学附属第一医院博士后张一帆为论文第一作者，匡铭教授为论文最后通讯作者，博士后陈志航、尹长军教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00271-X