梁韬：可能副作用与应对（9.0版）

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总结：乙肝的核苷类抗病毒药，副作用潜在风险：替诺福韦＞ 丙酚替诺福韦＞ 恩替卡韦。

一、肾损害

① 原因：

1、慢性肾损害常见原因有：高血压、糖尿病、高尿酸血症、药物性、IgA肾病、膜性肾病。

2、乙肝的核苷类抗病毒里面，从肾损害潜在风险：替诺福韦＞ 丙酚替诺福韦＞ 恩替卡韦。肾损害副作用报道，主要存在于替诺福韦。

② 监测指标：

1、肾脏功能评估的指标较多：肾功能、尿常规、24小时尿蛋白定量、肾脏彩超、肾脏穿刺活检。肾功能包括：肌酐、胱抑素C、肾小球滤过率（eGFR）。尿常规：尿蛋白、尿β2微量蛋白、尿α1微量蛋白等。

2、肌酐高于正常值，需要先复查，若仍高于正常值，就需要肾内科评估。

3、尿蛋白，正常的尿常规里面，尿蛋白不会是阳性。但是，由于剧烈运动、感染等原因，可出现偶发的尿蛋白阳性。此外，女性容易出现尿道感染，尿蛋白阳性、同时出现尿隐血。

4、尿β2微量蛋白是肾小管标志物，开始 TDF后 180天内测尿β2可预测 TDF 长期使用相关的肾功能损害。由于肾小管重吸收β2-MG的阈值为5mg/L,超过阈值时,出现非重吸收功能受损的大量尿β2-MG排泄。因此应同时检测血β2-MG,只有血β2-MG<5mg/L时,尿β2-MG升高才反应肾小管损伤。另外，上尿路感染也会引起升高。

5、若长期使用恩替卡韦、丙酚替诺福韦，建议1-2年复查肾功能、尿常规。

③ 处理办法：

1、抗病毒治疗前，建议完善肾功能、尿常规作为基线筛查。特别是使用替诺福韦，罕见报道有急性肾功能不全和范可尼（fanconi）综合征。

2、抗病毒治疗期间，出现尿蛋白（+），尿隐血（+）。先不急于停药和换药，先不要剧烈运动、清淡饮食、适当休息、多喝水，1-2周后再复查。若3次以上复查尿蛋白阳性（+），就需要肾内科就诊，或换药、停药。

3、抗病毒治疗期间，出现肌酐高于正常值20以内，也是1-2周后再复查。若3次以上复查肌酐仍高于正常值，就需要肾内科就诊，或停药、换药。

4、抗病毒治疗期间，出现肌酐高于正常值超过20，直接肾内科就诊，或停药、换药。

5、尿β2微量蛋白出现异常，同时复查血β2微量蛋白，并肾脏专科就诊。

④ 其他事项：

1、不推荐使用阿德福韦。ETV对骨肾影响较小，暂无血脂血糖异常和药物相互作用的相关数据；TAF通过肾脏排泄，无法排除长期应用引起肾脏毒性潜在风险；在CrCl<15 ml/min且未接受透析的患者中不推荐使用；目前已有范可尼综合征的病例报道。

2、若非生育，替诺福韦可换为丙酚替诺福韦。

3、马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)在血浆中的稳定性非常差，会很快转化成替诺福韦（TFV），仅有少量TDF能够进入淋巴细胞内发挥抗病毒作用，使用时需加大TDF用量，这导致了TFV在血浆中的大量累积，且TFV会通过有机阴离子转运体（OAT）进入肾小管细胞，经肾脏代谢，引发了肾小管功能的损伤。1%-2%的TDF使用者会出现较难治疗的肾小管疾病，表现为范可尼综合征。而丙酚替诺福韦（TAF）虽也是TFV的前药，但其本身并不引发肾毒性，用量仅相当于TDF的1/10，且口服后在血浆中并不水解为TFV，而是主要在淋巴细胞内经代谢生成TFV。与TDF相比，TAF可显著降低血浆中的TFV达90%以上，保证疗效的同时，肾毒性更小，TAF也可用于TDF相关范科尼综合征患者的挽救治疗。

4、尿酸：

高尿酸血症：《高尿酸血症/痛风患者实践指南（2020 版）》的标准是：高尿酸血症是指正常饮食状态下，不同时间 2 次检测空腹血尿酸水平男性 ＞ 420 μmol/L（7 mg/dl），女性 ＞ 360 μmol/L（6 mg/dl）。由于现在大家的生活水平提高，这个指标很容易就出现升高。但这个指标升高并不代表肾脏有损害。初步的应对方式是：控制饮食、适当多喝水。

低尿酸血症：当血清尿酸浓度低于 2 mg/dL（120 umol/L）。当然，低尿酸血症跟乙肝和抗病毒药物没有关系，可具体咨询内分泌科。

二、低磷性骨病

长期服用替诺福韦，会存在低磷性骨病可能，主要表现为骨痛，不过概率很低。故服用此类药物，建议6-12个月，监测血磷水平。定期进行骨密度检测，如果出现腰背痛、腿痛等骨质疏松症状，要及时向医生反馈。特别是老年患者。不过，骨病的问题，其实本质上是肾脏出了问题以后出现的。

三、肌炎/横纹肌溶解症

以前偶发于使用替比夫定。其他药为罕见副作用。

临床表现为肌肉疼痛、乏力、肌肉痉挛、肌肉肿胀及急性肾功能衰竭等,实验室检查血清CK高于正常值的10倍;血肌红蛋白浓度升高、无红细胞性酱油色尿和肌红蛋白尿。

主要实验室检查指标为：肌红蛋白、肌酸激酶

四、胃肠道反应

替诺福韦的常见副作用包括胃肠道反应，例如，恶心、呕吐、胃肠胀气；

多发生在用药早期，但若症状不影响生活，可继续使用；

若不能耐受，建议就医后再评估。

五、肺结节：

当恩替卡韦剂量至人体剂量40倍时，小鼠的肺部肿瘤的发生率增加，而在大鼠、狗、猴子中未发现，不排除小鼠体内肺部肿瘤具有种属特异性。而A1463080长达10年的人体观察试验未有显示增加肺肿瘤风险，安全性良好。

但可从体检角度，在服用恩替卡韦抗病毒前或抗病毒过程中（1次/2年），完善低剂量螺旋式胸部CT，评估是否存在肺结节。

六、血脂：

TDF持续治疗的乙肝患者，TDF转为TAF治疗的患者在一定时间后会出现体重增加及空腹低密度脂蛋白胆固醇水平升高，但该结论尚有更多研究证实。

七、总结：

此外，根据药物说明书，还存在腹痛、眩晕、腹部不适、失眠、风疹等症状类不良反应。但症状描述，存在主观性，这也是临床试验研究的局限性。不过，对于长期存在的不适症状，仍建议及时就医，必要时完善一些客观的检验检查。