2024 ADA丨纪立农教授对话Banting奖得主：早期强化治疗，再探糖尿病发病本源

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在糖尿病战场上，为了打赢这场战役，领域学者致力于探索、创新，以科学为武器，不断攻克难关，为糖尿病患者的健康福祉铺设希望之路。

20世纪中期，人们已经认识到糖尿病的慢性并发症（包括微血管和大血管并发症）是糖尿病的主要危害。为了明确血糖控制对糖尿病的慢性并发症的影响，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究顺势启动。

该研究堪称糖尿病治疗史上的一座丰碑，首次证实糖尿病初期强化降糖可显著降低并发症风险。近期，UKPDS研究再结硕果——UKPDS 91研究，这是UKPDS研究结束后24年随访结果，发表于《柳叶刀》。其相关内容也在2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上有所披露。本文特整理相关内容，以飨读者。

再结硕果，24年随访结果振奋人心

UKPDS始于1977年，为医学史上耗时最长的大样本（n=5,102）研究之一，为严格控制血糖可改善2型糖尿病（T2DM）患者的预后提供力证。

研究结果显示糖化血红蛋白（HbA1c）每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%（P<0.01），心肌梗死风险降低14%（P<0.01），微血管并发症风险降低37%（P<0.01）。UKPDS后续随访研究结果显示，在强化降糖治疗结束10年后，强化降糖组心肌梗死的风险仍较常规治疗组降低15%（P=0.01），全因死亡的风险降低13%（P=0.007），表明早期良好的血糖控制可带来远期获益[1-2]。

在UKPDS 44年随访时，强化血糖控制遗留效应是否仍然存在？

本届ADA大会Banting奖得主也是UKPDS研究的领导者Rury R. Holman教授表示，在UKPDS 91中我们仍然观察到了强化降糖的遗留效应，研究结果显示，与常规血糖控制组相比，磺脲类或胰岛素强化血糖控制组全因死亡相对风险降低10%，心肌梗死风险降低17%，微血管疾病风险降低26%；二甲双胍强化血糖控制组全因死亡相对风险降低20%，心肌梗死风险降低31%[3]。

该研究提示确诊糖尿病后，早期强化降糖对于降低患者糖尿病相关并发症的风险至关重要。北京大学人民医院纪立农教授感慨道：“作为一名内分泌科医生，我是伴随着UKPDS的足迹成长起来的。当我初涉临床实践的门槛时，UKPDS研究正蓬勃进行中，它如同一盏明灯，照亮糖尿病管理的道路。UKPDS 91研究结论进一步证实了早期强化降糖的重要性，这一理念需与医患双方进行深入沟通，以确保患者能够及时获得最佳的治疗方案。”

立足现状，真实世界血糖管理情况令人堪忧

UKPDS 91研究提供了强有力的证据，支持早期强化血糖控制对T2DM患者具有持久的积极影响。那么，在临床真实世界中T2DM早期血糖控制的情况如何？将目光聚焦在如何提高糖尿病医疗质量上时，医务工作者该做些什么？在这些问题的驱使下，纪立农教授和Kamlesh Khunti教授共同牵头了“DISCOVER”研究。

这是一项为期3年的全球性、前瞻性、观察性研究，共从37个国家入选15992例患者，研究结果显示，在全球范围内，一线治疗血糖控制不佳，开始二线治疗加强血糖控制时，平均HbA1c水平高达8.3%[4]。纪立农教授强调道：“血糖控制问题具有全球性，它不分国界，不分种族，是全球各国共同面临的挑战。”

此外，在DISCOVER研究二线治疗同时强化降糖治疗的患者中，根据基线HbA1c水平[HbA1c≤7.5%（早期强化）或HbA1c>7.5%（晚期强化）]，评估HbA1c水平对强化治疗的影响。结果发现，随访36个月时，早期强化组平均HbA1c低于晚期强化组（6.9% vs. 7.5%），且HbA1c<7.0%患者更多（61.8% vs. 37.9%，P<0.001），晚期强化组需进一步强化治疗风险更高[5]。因此，一线治疗失败后的晚期强化降糖治疗减少了达到治疗目标的可能性。

真实世界中糖尿病患者的血糖控制率仍不尽如人意。Rury R. Holman教授表示，究其根本，“临床惰性”是重要的原因之一。我认为这主要关乎于教育与监督的缺失，若能在国家层面实施定期的监察工作，通过公布排名榜单，展示不同国家之间的血糖控制数据的对比，当这些数据揭示出某些国家表现更为优异时，这样的信息无疑会激发人们的积极性与竞争意识，此举将对提升整体效能与透明度大有裨益。

愈演愈烈，探索糖尿病之本质

T2DM治疗需要从以降低血糖为核心向以发病机制为核心模式转变。β细胞功能障碍和胰岛素抵抗贯穿T2DM的发生发展的始终，关于它们孰轻孰重，也曾引发学界热议，研究表明，β细胞功能障碍先于胰岛素敏感性下降[6]，成为发生T2DM的先决条件[7]。

Rury R. Holman教授表示，回溯至胰岛素首次被测量的那一刻，我们发现，相较于未患糖尿病的个体，T2DM患者的胰岛素水平显著偏高，这奠定了发现胰岛素抵抗的基础，然而胰岛素抵抗只是因素并不是病因，许多人的胰岛素抵抗问题相当严峻，尤其是肥胖患者和那些罹患罕见胰岛素抵抗性疾病的人群。然而，这并不意味着他们一定会患糖尿病；仅当β细胞功能无法满足日益增长的胰岛素需求时，糖尿病才会悄然降临。在正常情况下，随着胰岛素需求的增加，β细胞会相应地增加胰岛素的分泌，以满足身体的需要。由此可见，β细胞功能下降而非胰岛素抵抗是T2DM的主要驱动因素，胰岛素抵抗只是令问题变得更加复杂。

而且，糖尿病为进行性疾病，胰岛β细胞的功能随着糖尿病病程的发展而逐渐下降[8]。

纪立农教授用Rury R. Holman教授领导的另外一项4T研究举例道：“在该研究中，在接受胰岛素治疗的情况下，胰岛β细胞的功能仍然有可能逐渐恶化。因此，为了弥补β细胞分泌胰岛素的不足，患者必须持续不断的增加外源性胰岛素补充的剂量。通过这样的方式，确保患者体内有足够的胰岛素调节血糖水平，从而对抗β细胞功能下降所带来的影响。”这些也从侧面说明了，胰岛β细胞功能障碍实乃T2DM进展之根本。

对此，Rury R. Holman教授补充道，我们不仅需要紧密监测患者的状况，依据其实际需要灵活调整治疗方案，并适时强化治疗措施，更需在治疗的初期阶段便深刻意识到这一问题的关键性。因此，提倡早期介入、强化治疗的策略至关重要。

然而，面对β细胞功能随病程逐渐衰退的现实，我们不得不面对一个持续性的挑战：必须不断增加治疗力度以维持疗效。这意味着我们必须时刻保持高度的警觉性，对患者进行紧密细致的监测与评估。在未来，我们亟需探索出一种能够有效维持乃至恢复β细胞功能的创新疗法。遗憾的是，目前这样的疗法尚属空白，尚待我们去发掘与创造。

各有千秋，糖尿病管理未来可期

随着学界对T2DM发病机制认识的深入，多种新型降糖药不断问世。这些药物具有独特的作用机制，可作用于T2DM发病的多个病理生理环节，不仅能帮助T2DM患者更好地控制血糖，也简化了用药方案，有助于进一步提高患者治疗的依从性，帮助解决“临床惰性”这一难题，从而推动早期强化血糖控制这一目标的实现。

同时，部分新型降糖药除了具有降糖作用外，还具有心肾保护等多重作用，可为T2DM患者带来更全面的获益。随着新型降糖药在临床的广泛应用，我国T2DM患者将在更高效地控制血糖的同时，进一步提高生活质量。

基于此，我们相信，中国T2DM患者未来的疾病管理之路是光明的。我们将沿着这一光明之路，对T2DM患者继续进行综合管理，为切实减轻国民负担做出应有之贡献。

专家简历

纪立农教授

专家简历（照片已获专家知情同意）

• 1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作。

• 现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。

• 现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。

• 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问， Journal of Diabetes Investigation 执行编委， Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

专家简历

Rury R. Holman

• 牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心

• NIHR高级研究员

• 名誉顾问医生

• 荣获众多国际奖项，包括ADA糖尿病国际杰出服务奖，ADA糖尿病临床研究杰出成就奖

参考文献：

[1].Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321(7258): 405-412.

[2].Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15):1577-1589.

[3].Adler, A. I., Coleman, R. L., Leal, J., Whiteley, W. N., Clarke, P., & Holman, R. R. (2024). Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91).

[4].KhuntiK,et al. DISCOVER Scientific Committee and all DISCOVER investigators. Metformin discontinuation in patients beginning second-line glucose-lowering therapy: results from the global observational DISCOVER study programme. BMJ Open. 2020 Aug 30;10(8):e034613.

[5].Ji L, et al. DISCOVER Investigators. Early versus late intensification of glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes: Results from the DISCOVER study. Diabetes Res Clin Pract. 2021 Aug;178:108947.

[6].Yabe D, Seino Y. Type 2 diabetes via β-cell dysfunction in east Asian people. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Jan;4(1):2-3.

[7].Saisho Y. An emerging new concept for the management of type 2 diabetes with a paradigm shift from the glucose-centric to beta cell-centric concept of diabetes - an Asian perspective. Expert Opin Pharmacother. 2020 Sep;21(13):1565-1578.

[8].Park YJ, Woo M. Pancreatic β cells: Gatekeepers of type 2 diabetes. J Cell Biol. 2019 Apr 1;218(4):1094-1095.

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