【AMM原创研究】KITLG通过STAT3-SMAD2信号轴上调IV型胶原蛋白亚基COL4A1表达促进肝癌门静脉癌栓的形成

近日，海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）程树群教授团队，在Acta Materia Medica上发表了题为“The KIT Ligand KITLG promotes Portal Vein Tumor Thrombosis by up-regulating COL4A1 through STAT3-SMAD2 signaling in hepatocellular carcinoma”的研究论文，分析研究了肝癌门静脉癌栓的发病机制和潜在治疗靶点。

肝癌门静脉癌栓（PVTT）是肝癌治疗的“难中之难”，肝癌患者一旦形成PVTT，病情发展迅速，预后不佳，平均中位生存时间仅2.7 - 4.0个月。近年来随着诊疗技术的不断进步，采用手术、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、基于FOLFOX的肝动脉输注化疗（HAIC）、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗和活体肝移植（LDLT）等多学科综合治疗肝癌取得了显著成效，然而对于PVTT的最佳治疗策略仍未达成共识。这主要源于对PVTT形成和发展的分子基础的研究匮乏。

除血小板计数与肝癌发生密切相关外，血小板活性对肝癌进展也有显著影响。血小板可以释放CXCL5和CXCL7，分泌生长因子和金属蛋白酶，导致细胞外基质降解和转移性生态位形成。血小板可能参与原纤维蛋白生成信号，影响肝脏免疫反应，促进肿瘤基质内的相互作用，从而促进肿瘤生长和转移。

研究首先检测了肝癌合并PVTT患者的血小板活性，发现PVTT患者的血小板聚集能力和活性明显增加。通过对PVTT组织样本的基因表达分析发现血小板激活因子IV型胶原蛋白亚基COL4A1在PVTT组织中显著上调，并进一步通过建立癌栓细胞-富含血小板血浆（CSQT-2-PRP）体外癌栓模型和体内PVTT动物模型揭示了KIT的配体KITLG通过STAT3-SMAD2信号轴调节COL4A1的表达，从而影响血小板活化和诱导PVTT的发生。这项研究强调了KITLG-COL4A1在PVTT形成中的重要作用及其作为肝癌伴PVTT治疗靶点的潜力。

图1 KITLG通过STAT3/SMAD2轴上调COL4A1的表达，并诱导血小板激活促进肝癌门静脉癌栓PVTT的形成。

图2 PVTT体外癌栓模型表明KITLG和COL4A1在体外诱导癌栓的形成。

引用本文：Mao FF, Cheng YQ, Wang K, Chai ZT, Guo L, Xu YY, Chen X, Shi J, Guo WX, Liu JL, Cheng SQ. The KIT ligand KITLG promotes portal vein tumor thrombosis by up-regulating COL4A1 through STAT3-SMAD2 signaling in hepatocellular carcinoma. Acta Materia Medica. 2024. Vol. 3(2):207-225. DOI: 10.15212/AMM-2023-0049

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第一作者介绍

毛菲菲，海军军医大学第三附属医院肝外六科博士后，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所博士。主要研究方向为肝癌门静脉癌栓形成机理及肝癌化疗、免疫治疗耐受等机制的研究。在STTT、Cell Research、JBC等期刊上发表SCI论文20余篇，申请发明专利7项。获得国家自然科学基金青年科学基金，中国博士后科学基金面上资助一等资助等。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家”榜单。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。

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