乳腺癌夏季论坛 | 大咖云集，巅峰对话：PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR阳性晚期乳腺癌治疗如何破局？

前言

“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”已于7月28日圆满落幕，本次“乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”上各位专家采用主题报告、热点话题争议讨论等形式，分享了乳腺癌分子诊断、精准分类、精准分层治疗等最新进展。其中，在HR阳性乳腺癌诊疗领域，PAM信号通路抑制剂为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR阳性晚期乳腺癌患者带来了精准治疗新选择。基于此，医脉通特邀中国人民解放军总医院江泽飞教授、浙江省肿瘤医院王晓稼教授、天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院姚静教授、西安国际医学中心医院肿瘤医院薛妍教授进行圆桌访谈，对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR阳性乳腺癌的诊疗现状及相关研究进展进行分享和解读，为临床实践中如何为此类患者制定精准诊疗策略提供宝贵经验。

医脉通：“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”上，各位专家以主题报告形式分享了乳腺癌分子诊断、精准分类、精准分层治疗等最近进展。请您结合研究数据、临床经验、国内外指南推荐、药物可及性等多维度思考，谈谈目前HR阳性乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的精准治疗选择，以及对此类乳腺癌患者未来的诊疗期待。

江泽飞教授：

随着精准治疗理念和对乳腺癌研究的深入，基于分子诊断、精准分类的乳腺癌精准分层治疗已取得了巨大的进步。在HR阳性乳腺癌领域，乳腺癌的治疗从原本的单一手术治疗走向了局部+全身药物治疗，从单一药物治疗走向多药联合治疗。其中，CDK4/6抑制剂无疑成为当今HR阳性乳腺癌的标准治疗，但是随着CDK4/6抑制剂在临床中的广泛使用，尤其是在术后辅助治疗阶段的使用，我们不得不面临CDK4/6抑制剂治疗失败后如何制定有效的诊疗策略的问题。

在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中，超过50%的患者存在相关基因变异导致的PAM信号通路异常激活，而PAM信号通路异常激活也可导致HR阳性晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药[1,2]。因此，靶向PAM信号通路关键分子的抑制剂也是目前乳腺癌领域新药研发热点。其中，CAPItello291研究就是探索AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群在晚期一线内分泌±CDK4/6抑制剂经治人群中疗效与安全性的临床研究[3]。研究结果表明，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善HR阳性晚期乳腺癌患者的PFS[3]。基于其疗效数据，CAPItello291研究结果获得了广泛认可，其研究全文发表在国际顶刊，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群这一方案也纳入了指南推荐[3]。因此我们也非常期待AKT抑制剂能够尽快在国内获批，走入中国临床，并进一步开展相关真实世界研究，为这一类乳腺癌患者的诊疗提供更多的循证医学证据。

结合HR阳性乳腺癌领域的相关研究进展，以及精准分类、精准分层治疗的原则，对于CDK4/6抑制剂敏感的HR阳性晚期乳腺癌患者，还是推荐一线选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。对于CDK4/6抑制剂经治的乳腺癌患者，我们可以根据基因检测结果给予精准靶向治疗，可以选择CDK4/6抑制剂跨线治疗，也可以选择新型ADC药物。所以未来随着研究的深入、基因检测技术的进一步推广，乳腺癌的治疗会越来越精细，会基于患者特征、最大获益的原则进一步优化精准治疗方案，最终使患者有更多的治疗机会和获得更长生存的可能。

医脉通：目前多项研究已经证实PIK3CA/AKT1/PTEN变异与HR阳性乳腺癌CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药密切相关。请结合乳腺癌诊疗现状，分享目前此类基因变异的HR阳性乳腺癌面临着哪些诊疗痛点和挑战？

王晓稼教授：

CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著改善了HR阳性乳腺癌患者的预后，目前这一方案的联合应用也是HR阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。但是随着治疗时间的延长，患者的耐药不可避免，到了二线和后线之后，患者的治疗选择和获益有限。

众所周知，PAM信号通路异常激活与肿瘤的发生、增殖、发展等密切相关，是HR阳性乳腺癌CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的重要原因[4]。在HR阳性乳腺癌中，PAM信号通路基因变异占比高达50%以上，存在PAM信号通路基因变异的患者从内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗中获益有限[1,2]。例如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线治疗PFS通常约为2年左右，但相关临床研究结果提示，存在PIK3CA激活突变的辅助内分泌耐药患者接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的PFS仅为7.3个月[5,6]。对于PIK3CA/AKT1/PTEN变异（PAM信号通路异常激活）且晚期一线内分泌治疗±CDK4/6抑制剂经治的患者，CAPltello291研究显示，氟维司群单药治疗的PFS仅有3.1个月，而联合AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）可使患者的PFS延长至7.3个月，实现PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的2.5倍PFS获益[3]。

综上我们可以发现，对于存在PAM信号通路异常激活的HR阳性晚期乳腺癌患者，联合靶向PAM信号通路的AKT抑制剂可带来显著的临床获益。因此针对HR阳性晚期乳腺癌患者，我们未来在临床治疗中要更多地考虑一线进行基因检测，对于存在基因变异的患者给予相关的靶向药物联合治疗，来进一步提升患者的整体治疗效果。

医脉通：PIK3CA/AKT1/PTEN变异可使PAM信号通路异常激活，从而导致HR阳性乳腺癌CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药，请详细解析此类基因变异和PAM通路异常激活导致HR阳性乳腺癌治疗耐药的作用机制，以及抑制PAM信号通路上不同的治疗靶点有何区别？

郝春芳教授：

PAM信号通路是细胞内重要的信号传导通路，其异常激活与肿瘤的发生、发展密切相关，在包括乳腺癌在内的恶性肿瘤中，PAM信号通路的异常激活也非常常见[2]。相关研究表明，PAM信号通路的异常激活与HR阳性乳腺癌的CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药密切相关，PAM信号通路的异常激活影响CDK4/6抑制剂治疗获益[4]。

PAM通路有三个关键分子，分别是PI3K、AKT和mTOR，当编码基因发生特定变异时，可导致PAM信号通路异常激活[2]。并且从目前研究来看，除了CDK4/6抑制剂和内分泌治疗外，PAM信号通路异常激活也与化疗等其它治疗耐药相关，因此靶向PAM信号通路的治疗是目前乳腺癌领域的研究热点[4]。目前靶向PAM信号通路的药物可包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，这三种靶向药物都表现出克服这一耐药机制的作用。其中PI3K位于PAM信号通路的上游，不过PI3K抑制剂仅表现出针对PIK3CA突变患者的疗效改善，其相关临床研究也是纳入的为PIK3CA突变的辅助快速进展人群[6,7]。AKT作为PAM信号通路的中心节点，针对这一靶点的AKT抑制剂可覆盖PIK3CA突变、AKT1激活突变、PTEN失活变异的患者，其覆盖人群更加广泛[2,3]。作为PAM信号通路的下游信号，mTOR的抑制剂相较于AKT抑制剂来说，仅能抑制mTORC1，无法抑制整条通路。所以这三种药物虽然都是针对PAM信号通路的靶向药物，但其在覆盖的精准治疗人群和临床疗效上还是会有所差异。

不过，因为PAM信号通路在正常细胞内也发挥着重要作用，所以PAM信号通路的抑制剂都或多或少地存在一些代谢方面的不良反应。比如，PI3K抑制剂相关的高血糖发生率较高；在mTOR抑制剂治疗期间，我们要监测高血糖、皮疹、间质性肺炎等不良反应[4]。AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）目前尚未进入中国临床，不过从CAPltello291研究中，我们可以看到Capivasertib（卡匹色替）虽然也会引起一些代谢方面的不良反应，但其在总体安全性方面还是有比较好的表现[3]。所以整体而言，PAM信号通路的抑制剂在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂经治的HR阳性乳腺癌患者的治疗中，发挥着越来越重要的精准化克服耐药的作用。我们也希望未来在临床实践中可以进一步加强精准化的检测，让乳腺癌患者可以从这类靶向药物的治疗中取得更大的临床获益。

医脉通：对HR阳性晚期乳腺癌患者进行基因检测，可有效识别出患者是否存在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因变异。请结合临床经验，分享目前基因检测在我国临床实践中的应用现状，以及目前我国基因检测存在哪些方面的问题？

姚静教授：

首先，无论是早期还是晚期，在HR阳性乳腺癌患者中，内分泌治疗是主轴。但临床中，仍有很多患者会存在内分泌治疗耐药，这导致患者从内分泌治疗中的获益有限。其中，PAM信号通路异常激活是我们熟知的内分泌治疗耐药的原因，并且其异常激活也与CDK4/6抑制剂耐药密切相关[4]。所以我们可以看到，如INAVO120、CAPltello291等研究，均纳入了PAM信号通路相关基因变异的患者，并均取得了阳性结果[3,6]。基于这些PAM信号通路抑制剂在此类患者中的优越疗效，相关指南和共识均推荐HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌可进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，来指导后续的精准靶向治疗。

虽然一些医院可以为患者进行基因检测，但这一检测手段费用较高，对患者来说其经济负担会比较重，这是基因检测难以得到广泛应用的原因之一。此外，有一些临床医生可能对PIK3CA/AKT1/PTEN的基因检测时机和检测方法的认识并不充分，从INAVO120、CAPltello291等研究我们可以发现，PAM信号通路抑制剂在不同的晚期治疗阶段均可为患者带来临床获益，所以无论患者来到我们面前时是处于晚期一线、二线，甚至后线，如有机会都可以进行相应的基因检测，并基于检测结果制定后续的精准治疗策略。不过还是推荐乳腺癌患者首次复发或转移时及早进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，使存在基因变异的患者可以更早地从精准靶向治疗中获益。

当然目前相关临床研究中针对此类基因检测的检测方法可能有所不同，包括RT-qPCR、NGS等不同的检测平台，肿瘤组织、ctDNA的不同检测样本。不过由于与RT-qPCR相比，NGS可检测的基因变异范围更广，且利用ctDNA检测存在一定局限性，所以在进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测时，推荐利用NGS平台对肿瘤组织进行基因检测。随着检测技术的进步和肿瘤精准分层治疗理念的深入，总体来讲基因检测已经越来越规范。相信随着国家、医疗从业者、相关企业的共同努力，基因检测标准化将得到进一步提高，检测费用也将进一步降低，未来基于基因检测技术的精准分类、精准分层治疗也将造福更多的乳腺癌患者。

医脉通：在对HR阳性乳腺癌CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药机制探索逐渐深入的当下，HR阳性晚期乳腺癌的相关药物临床研究也纷纷探索了药物在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因变异患者中的疗效。结合CAPItello-291、postMONARCH、INAVO120研究的研究设计和主要结果，分享这些研究为PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群治疗带来的启示和深思。

薛妍教授：

首先从研究入组人群的基因变异特征来看，CAPItello-291和postMONARCH研究均入组了PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，而INAVO120研究仅纳入了PIK3CA突变的患者[3,6,8]。由此来看，与INAVO120研究相比，CAPItello-291和postMONARCH研究入组的基因变异人群更广。

其次从入组患者的基线特征来看，INAVO120研究入组的患者为辅助内分泌治疗耐药人群，既往并未在晚期阶段接受过治疗[6]。postMONARCH研究中，阿贝西利治疗组的患者均为CDK4/6抑制剂经治，其中71%的患者为既往CDK4/6抑制剂治疗时长≥12个月，有37%的患者伴有肝转移[8]。而CAPltello-291研究入组患者为既往在晚期阶段接受过内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗的人群，接受Capivasertib（卡匹色替）治疗的患者中，43.9%的患者伴肝转移，89%的患者既往都接受过≥1线的治疗，69%的患者既往接受过化疗，接近70%的患者为CDK4/6抑制剂经治（既往CDK4/6抑制剂治疗时长≥12个月的患者约占60%）[3]。所以从入组患者的基线特征来看，postMONARCH和CAPltello-291研究均纳入了CDK4/6抑制剂经治的乳腺癌患者，而INAVO120研究无CDK4/6抑制剂经治证据。

从疗效和安全性数据来看，INAVO120研究中，在CDK4/6抑制剂联合氟维司群中加用Inavolisib可改善患者PFS（15.0个月 vs 7.3个月）；Inavolisib治疗组患者的3~4级不良反应发生率为88.3%，任何级别高血糖的发生率为58.6%[6]。在postMONARCH研究中，阿贝西利联合氟维司群较氟维司群单药可改善患者PFS（6.0个月 vs 5.3个月），但在PIK3CA/AKT1/PTEN变异组与未变异组之间的PFS获益无明显差异，阿贝西利组和对照组之间HR分别为0.86和0.73；阿贝西利治疗组患者≥3级不良反应发生率为55%[8]。在CAPltelo-291研究中，我们可以看到Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群不仅可在总人群中取得显著的PFS获益（7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60），在PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的PFS改善更加显著（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50）[3]。CAPltelo-291研究安全性数据显示，Capivasertib治疗组患者3~4级AE发生率为41.7%，任何级别高血糖的发生率为16.3%[3]。

所以综合研究的入组患者特征、既往治疗特点、最终的疗效和安全性数据，我们可以发现CAPltello-291研究覆盖了更广泛的基因变异人群，并且在此类患者中AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）也取得了令人满意的疗效和安全性。所以，我们也非常期待AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）能够尽快在国内获批，尽早走入中国的临床实践，为更多PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR阳性晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择和希望。最后，也希望随着对精准治疗要求的提高、诊疗规范化的提升、更多新型靶向药物的不断涌现，未来乳腺癌患者可从精准分层治疗中迎来更长生存。

专家简介

- 江泽飞教授 -

• 中国人民解放军总医院肿瘤医学部副主任

• 北京医学会乳腺疾病学分会主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长

• St.Gallen乳腺癌国际共识专家团成员

• TBCR杂志主编

- 王晓稼教授 -

• 主任医师，博士生导师

• 浙江省肿瘤医院乳腺内科

• 浙江省免疫学会副理事长

• 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

• 浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员

• 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

- 郝春芳教授 -

• 医学博士、硕士生导师

• 天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员

• 中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员

• 北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员

- 姚静教授 -

• 华中科技大学同济医学院附属协和医院

• 肿瘤中心乳腺肿瘤内科主任

• 主任医师，副教授，硕士生导师，肿瘤学博士

• 中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺肿瘤中西医整合专委会常委

• 中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员

• 中国抗癌协会多学科MDT专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗青年委员会委员

• 中国女医师协会乳腺专业委员会委员

• 湖北省医学生物免疫学会转化医学委员会常委

• 湖北省医学生物免疫学会乳腺肿瘤专委会主任委员

- 薛妍教授 -

• 西安国际医学中心医院肿瘤医院副院长

• 肿瘤一病区主任
  

• 中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会副主委

• 中国性学会乳腺疾病分会副主委

• 北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会副主委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会委员

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员

• 西安医学会精准医学分会主委

• 西安市癌症康复协会肿瘤筛查与早诊早治专委会主委

参考文献

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[7] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.

[8] Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E P, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(17_suppl): LBA1001-LBA1001.

编辑：River

审校：Kino/Sunny

排版：Faline

执行：Babel

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