美国最新研究：胚胎期大脑尺寸越大，出生后自闭症越严重

VOL 3376

大脑和头围显著增大，是很多确诊为自闭症谱系障碍的个体的典型外貌特征之一。而且大脑和头部尺寸的增加，多发生在自闭症谱系障碍的早期。

科学家此前曾猜测自闭症个体在孕期的头部和大脑过度长大的程度，与出生后自闭症严重程度之间有一定的关联，但缺乏具体的数据支撑。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员近期在《分子自闭症》（Molecular Autism）上发表的一项研究显示，自闭症个体在胚胎期的大脑过度生长，可能决定了出生后自闭症的严重程度。

这种大脑发育的异常，在孕早期就能被发现。该论文的通讯作者艾利森·穆特里（Alysson Muotri）表示，希望该发现“能够为重度自闭症患者揭示新的、更有效的治疗机会。”

艾利森·穆特里博士创建的脑皮质类器官 （BCO）。图源：加州大学圣地亚哥分校

文丨谭万能

编辑丨Jarvis

封面图丨Pexels

大了40%的“迷你大脑”

穆特里和他的合作研究者，通过取样自自闭症幼儿的诱导性多功能干细胞 (iPSCs)，创造了一系列的“大脑皮层类器官” (brain cortical organoids，BCOs)，也就是胚胎发育前几个星期的大脑皮层模型。

BCO就相当于一个“迷你大脑”，通过观察和测量它的发育情况，研究人员可以在大脑之外来探究健康状态或疾病状态下的神经元功能。

研究一共选取了10名自闭症幼儿和6名同龄的神经典型儿童的干细胞样本，于2021年和2022年两个批次、一共生成了4910个胚胎期BCO，并对它们的大小和生长情况进行测量。

同时，对参加试验的幼儿使用自闭症诊断观察表(ADOS)、马伦早期学习量表(MSEL)和文兰适应性行为量表(VABS)进行评估，用来衡量自闭症的严重程度、社交、语言和整体认知能力等。

轻度自闭症、重度自闭症和对照组的BCO大小分布（A、C、D）比较及其与社交障碍程度的相关关系（B），图源：Molecular Autism 15, 22 (2024)

结果发现，从自闭症幼儿的干细胞中生长的“迷你大脑”，比神经典型幼儿（普通幼儿）的长得大得多——2021年批次为39%，2022年批次为41%。这表明参加试验的每个自闭症孩子在胚胎发育过程中，都发生了明显的过度生长。

他们还在试验中对自闭症的两个亚型，即深度/重度自闭症和轻度自闭症进行了比较，结果发现胚胎BCO尺寸越大，自闭症儿童的社交症状越严重；智商、社交注意力、语言能力下降越多；大脑的社交、语言和感觉发育也越不典型。

该研究的第一作者，加州大学圣地亚哥分校神经科学系自闭症卓越中心的联合主任埃里克·库尔切尼(Eric Courchesne)表示，“患有严重自闭症的幼儿，在胚胎发育过程中BCO过度生长更明显，而那些有轻度自闭症社会症状的人只有轻微的过度生长。”

由干细胞生成大脑皮层类器官示意图 图源：Molecular Autism 15, 22 (2024)

这项研究是基于多个之前的研究进行的试验设计，包括前述的荟萃分析发现自闭症个体的大脑和头围偏大，以及认定自闭症的发生阶段是在产前。

在此基础上，该研究试图验证胚胎发育期的皮质过度生长，与出生后的社交障碍程度之间存在关联。前述的研究结果也表明，两者之间可能存在相关关系。

为进一步验证，研究团队选择一个叫作NDEL1的特定基因，它已经被证实是调控大脑皮质层发育的重要基因。在2022年批次的试验中，他们检查了 BCO 中NDEL1的表达。

“首先，我们发现NDEL1酶在自闭症儿童的BCO中失调：NDEL1表达的减少幅度越大，BCO就越过度扩大，”穆特里接受媒体采访时说，试验也证实了NDEL1功能不正常是导致BCO过度生长的原因之一。

他进一步表示，“尽管这是一个有趣的关联，但我们需通过因果关系证明该酶确实调控着大脑中的神经元数量。接下来，我们还需探究为何在自闭症中，这种酶的调控会出现异常。”

当然，这肯定不是唯一导致大脑皮质层异常发育的原因，穆特里和库尔切尼也都希望进一步查明自闭症大脑过度生长的其他分子原因。

穆特里认为，而一旦真的弄清楚了全部的分子机制，这意味着有可能开发出一些全新的检测和治疗自闭症的方法。

“鉴于自闭症的多样性，重度自闭症与高功能自闭症可能是两种具有某些临床重叠的不同病症。这一理念对于设计更精准地针对每种自闭症亚型的治疗方案至关重要。这两类群体的目标和需求并非总是一致。”

自闭症的新希望：脑类器官研究

目前可用的大脑类器官模型的示意图，代表人类发育中枢神经系统的不同区域。中枢神经系统由前脑（深棕色和浅棕色）、中脑（绿色）、后脑（橙色）和脊髓（粉色）代表。图源：Stem Cell Res Ther 14, 87 (2023)

穆特里等人使用的大脑类器官（brain organoid）研究路径，是近年来自闭症领域中新兴的研究路径之一。穆特里本人就是这方面的专家，最近他通过发表在 Nature Protocols上的文章分享了利用干细胞生成BCO的方法，以及如何测量 BCO。

穆特里认为迄今为止，这项研究是“独一无二的”， 因为它利用了源自患者的脑类器官来与人类行为建立关联，而这些发现无法通过现有的非侵入性技术获得。

“目前技术条件下，要验证自闭症患者是否拥有更多神经元，唯一方法是检查死后脑组织，库尔切尼已在这方面做了一定程度的研究”。穆特里说，死后脑组织也是有限的，“我们需要具有高分辨率的非侵入性技术，可用于测量大脑生长和子宫内神经元的数量。”

左侧：CHOOSE系统的共聚焦成像，红色的为携带基因突变的细胞；右侧：不同颜色的马赛克图案代表单个细胞，每个细胞携带一个自闭症相关基因突变。图源：Nature 621, 373–380 (2023)

与之类似的是，2023年9月，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）和瑞士苏黎世联邦理工学院在《自然》（Nature）杂志发布了一个名为“CHOOSE”的系统，全称是“CRISPR-人类类器官-单细胞 RNA 测序”系统，用来筛选自闭症关键转录调节基因。

在该系统中，人类大脑类器官中的每个细胞最多携带一个特定的自闭症基因突变。研究人员可以在单细胞水平上追踪每个基因突变的影响，并绘制每个细胞的发育轨迹。

随着相关技术的应用，弄清楚自闭症的发生机制，并进一步开发出针对某个具体机制的疗法，在未来可能会成为现实。

参考文献：

1. Courchesne, E., Taluja, V., Nazari, S. et al. Embryonic origin of two ASD subtypes of social symptom severity: the larger the brain cortical organoid size, the more severe the social symptoms. Molecular Autism 15, 22 (2024). https://doi.org/10.1186/s13229-024-00602-8

2. Sacco R, Gabriele S, Persico AM. Head circumference and brain size in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Psychiatry research, 234(2), 239–251(2015). https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2015.08.016.

3. Molly Campbell, Brain cell overgrowth before birth associated with autism severity. technology networks, Jun 15, (2024). https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/brain-cell-overgrowth-before-birth-associated-with-autism-severity-387799

4. EurekAlert! News Release. Embryonic brain overgrowth dictates autism severity, new research suggests. Jun 17, (2024). https://www.eurekalert.org/news-releases/1047185

5. Li, C., Fleck, J.S., Martins-Costa, C. et al. Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism. Nature 621, 373–380 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06473-y

审核专家

仇子龙

上海交通大学医学院松江研究院资深研究员

欢迎星标大米和小米

不错过每天更新的干货文章、深度故事！

步骤如下

第一步 ：点开“大米和小米”公众号，点击右上角“...”

第二步 ：点击“设为星标”

能在页面上看到黄色小星星

就是设置成功啦

如果你喜欢我们的内容

欢迎再点个“在看”

让它被更多人看到！

本文为原创内容，版权归「大米和小米」所有。欢迎文末分享、点赞、在看三连！未经许可，严禁复制、转载、篡改或再发布。转载请联系：tanwanneng@dmhxm.com。

点击拨打大小米服务热线