北京
机体组织会暴露于不同的炎症环境中导致不同的炎症反应，细胞代谢活性可以调控免疫细胞功能，但是组织内代谢程序如何调节免疫状态和炎症易感性仍不清楚。
近日，来自美国哈佛医学院的Roni Nowarski研究团队在Immunity上发表题为A metabolic switch orchestrated by IL-18 and the cyclic dinucleotide cGAMP programs intestinal tolerance的文章，发现IL-18可以激活Na-Cl共转运子SLC12A3并作为一个代谢开关通过增强巨噬细胞脂肪酸氧化调控肠道耐受性。
研究人员猜测炎症诱导的肠道耐受可能是分泌免疫因子持续诱导的结果，于是他们分析了低剂量DSS处理诱导肠道炎症后的小鼠结肠基因表达，发现Il18、Il10和Ifnb1高度上调。然后他们用重组IL-18预处理小鼠，然后用高剂量DSS处理，发现IL-18可以保护小鼠免受结肠炎，而用IFN-γ处理则会加重结肠炎。IL-18BP是IL-18的分泌诱饵受体，他们用Il18bp-/-小鼠来过度激活IL-18，发现低剂量DSS预处理可以保护Il18bp-/-小鼠免受第二轮DSS处理诱导的结肠损伤和炎症，并且这种保护效应持续时间很长，即使是6周后进行第二轮DSS处理也可以有保护效应。因此，IL-18可以促进长期的肠道耐受。
为了研究IL-18诱导长期耐受效应的分子机制，他们对低剂量DSS预处理的野生型和Il18bp-/-小鼠结肠组织进行了单细胞核ATAC-seq，分析发现脂肪酸氧化（FAO）和STING等通路激活，然后他们对分离的巨噬细胞进行了免疫印迹分析，发现IL-18可以诱导STING和TBK1磷酸化。他们检测了FAO和糖酵解通路中关键基因的表达情况，发现IL-18预处理可以上调脂肪酸转运子Slc27a4和Cd36，但是下调糖酵解基因Pdk4和Mct4。因此，IL-18诱导结肠巨噬细胞FAO，同时抑制糖酵解和炎症激活。然后他们用STING抑制剂处理，发现可以抑制IL-18诱导的IFN-I基因和FAO基因上调，抑制FAO也可以抑制IFN-I和炎症基因上调。接下来他们用氯磷酸盐脂质体来清除吞噬细胞，发现可以抑制IL-18的保护效应。IL-18可以激活巨噬细胞的STING通路，促进FAO，抑制糖酵解活性和炎症激活。
为了找到激活IL-18免疫代谢重塑的上游信号，他们对造血细胞敲除IL-18受体IL-18R1的小鼠Il18r1∆HE进行了两轮DSS处理，但是发现与野生型对照没有差异，说明IL-18R1对于IL-18诱导的耐受不是必需的。Na-Cl共转运子SLC12A3（NCC）也是一个IL-18受体，他们发现低剂量DSS预处理不能保护Slc12a3-/-小鼠免受第二轮DSS诱导的损伤。因此，IL-18诱导的耐受是由NCC介导的。接下来他们检测了钠离子流，发现IL-18可以促进钠离子在BMDM细胞中快速累积，并且NCC介导的NaCl流可以引发线粒体DNA释放，激活cGAS-STING通路。进一步他们发现在巨噬细胞中FAO是被一个编码IL-18刺激记忆的双稳态开关维持的，并且还受到细胞间正反馈调节，维持巨噬细胞产生cGAMP和上皮细胞产生IL-18。
总的来说，这项研究揭示了细胞代谢与肠道组织内免疫状态之间的关系，为将来治疗肠道慢性炎症提供新的思路。
本期来源：BioArt
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