王永胜教授：BRCA突变晚期乳腺癌治疗新进展，从FABULOUS研究看氟唑帕利优势与突破

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BRCA突变晚期乳腺癌治疗迎来新曙光，FABULOUS研究揭示氟唑帕利显著优势，为乳腺癌治疗领域带来新突破！

随着精准治疗理念的不断深化，对伴BRCA突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂不断探索，为其开启了靶向治疗新篇章。近期ESMO虚拟全体会议公布了III期FABULOUS研究的期中分析结果，充分展示了PARP抑制剂氟唑帕利单药及联合阿帕替尼在治疗BRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效[1]。基于此，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于胚系BRCA突变的HER2-乳腺癌患者新适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。值此契机，医学界肿瘤频道特邀山东省肿瘤医院王永胜教授对BRCA突变HER2-晚期乳腺癌诊疗策略发表真知灼见，以启迪临床实践。

Q

医学界：BRCA突变乳腺癌约占总体乳腺癌的5-10%，这一类型的乳腺癌往往在临床上表现出更强的侵袭性，预后相对较差。能否请你谈谈目前BRCA突变乳腺癌的治疗现状？

▎王永胜教授：BRCA突变乳腺癌的生物学特性复杂，不同患者之间的肿瘤差异较大；BRCA突变乳腺癌患者的预后相对较差，生存率较低 [2] 。目前，针对BRCA基因突变的靶向治疗在不断发展中，如PARP抑制剂，能够针对BRCA基因缺陷的肿瘤细胞进行精准打击，提高治疗效果。OlympiAD和EMBRACA研究证实了PARP抑制剂在无进展生存期（PFS）取得获益，但总生存期（OS）并未达统计学差异[3-4]，BRCA突变乳腺癌的治疗仍面临着许多挑战。因此，需要不断深入探索更加有效的治疗手段，以提高患者的生存率和生活质量。

氟唑帕利单药及其与阿帕替尼的联合治疗方案均已被CDE列为优先审评对象，这一里程碑式的进展预示着，中国首个自研的PARP抑制剂—氟唑帕利，有望为gBRCA突变晚期乳腺癌患者开辟新的治疗路径。

Q

医学界：在最近的ESMO虚拟全体会议上，FABULOUS研究期中分析结果公布，数据令人振奋。这项研究表明氟唑帕利可能为BRCA突变患者提供新的治疗途径。基于此，能否请您谈谈FABULOUS研究的主要发现有哪些？这些发现对于BRCA突变患者的治疗策略有何重要影响？

▎王永胜教授：FABULOUS研究的期中分析结果显示 [1] ，氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼在治疗BRCA突变的HER2-乳腺癌患者时，与医生选择的化疗相比，展现出了显著的PFS获益（11.0个月 vs 6.7个月 vs 3.0个月），其中联合组相较化疗组PFS延长获益8个月，降低进展风险73%（HR值0.27）。同时也能看到，这种优势不仅体现在PFS的显著延长上，更在OS中得到了体现，尽管当前OS数据尚未成熟，但已展现出获益的趋势。

图1. FABULOUS研究的PFS数据

图2. FABULOUS研究的OS数据

总之，FABULOUS研究有望为BRCA突变HER2-乳腺癌患者带来新的、更有效的治疗选择，并强调精准治疗在乳腺癌治疗中的重要性，也为未来的研究提供了重要的参考和借鉴，期待后续研究结果的公布。

Q

医学界：氟唑帕利是国内首个上市的中国原研PARP抑制剂。能否请您结合FABULOUS研究数据谈谈氟唑帕利在乳腺癌治疗领域中的优势与突破？

▎王永胜教授：在乳腺癌患者中，约5%～10%的患者携带突变的BRCA基因，这部分患者往往分期较高，预后较差 [2] 。传统的铂类化疗虽然为主要治疗手段，但效果有限。氟唑帕利作为我国首个自研的PARP抑制剂，创新性引入三氟甲基结构，改善了药物的稳定性和穿透性，从而保证了疗效并减少了副作用，具有强大的抗肿瘤活性。临床前研究显示，氟唑帕利脂溶性更好，可能更容易穿过血脑屏障，在治疗脑转移病灶或有潜在的优势[5]。

图3. 氟唑帕利的结构优势

并且，氟唑帕利与阿帕替尼的联合应用可为乳腺癌患者带来了更好的治疗效果。阿帕替尼是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤的双重作用。临床前研究表明，抗血管生成药物可诱导缺氧环境，导致遗传不稳定性和BRCA1/2的下调，从而增强对PARP抑制剂的敏感性[6]。在既往研究中，也进一步证实了抗血管生成药物联合PARP抑制剂可改善患者的生存[7-9]。

FABULOUS研究显示，氟唑帕利联合阿帕替尼组的中位PFS长达11个月[1]，这是BRCA突变乳腺癌治疗一大突破。随着PARP抑制剂研究的深入和临床应用的推广，可彰显中国在医药创新领域的实力，相信氟唑帕利将在BRCA突变乳腺癌治疗领域发挥更大的作用。

Q

医学界：结合您的临床经验，诊断技术在乳腺癌治疗中扮演了怎样的角色？氟唑帕利等创新药在精准治疗方面有哪些值得关注的实践或进展？

▎王永胜教授：乳腺癌 BRCA突变基因检测在乳腺癌的诊断和治疗中具有重要意义。 BRCA基因是与乳腺癌密切相关的基因，其突变与乳腺癌的发病风险增加密切相关。 通过BRCA突变基因检测，可以更准确地评估患者的遗传风险，为患者提供个性化的预防和治疗建议。

在乳腺癌的诊断阶段，BRCA突变基因检测可以帮助医生识别高风险患者，从而采取更为积极的筛查和监测措施。对于已经确诊的乳腺癌患者，BRCA突变基因检测则可以作为预后评估的参考指标，帮助医生预测患者的复发风险和生存期。目前，NCCN、CBCS-CACA等国内外权威指南均推荐携带BRCA1/2基因高风险腺癌患者进行BRCA1/2基因突变检测[10-11]。

同时，精准的BRCA基因检测也可以指导药物治疗选择。氟唑帕利作为一种PARP抑制剂，在BRCA突变晚期乳腺癌患者中显示出显著的疗效[1]。通过BRCA突变基因检测筛选出适合使用氟唑帕利的患者，可以进一步提高治疗效果，降低患者的复发风险。

总之，诊断技术在乳腺癌治疗中扮演着至关重要的角色，而BRCA突变基因检测作为其中重要的一项，不仅有助于更准确地评估患者的遗传风险和预后情况，还可以为患者的个性化治疗提供有力支持。未来，随着科技的不断发展，期待更多的诊断技术和创新药物能够问世，为乳腺癌患者带来更为有效的治疗方案。

专家简介

王永胜

二级教授 博士生导师 人民名医

• 山东省肿瘤医院大外科主任、乳腺病中心主任

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

• 中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

• 中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

• 国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员

• GBCC国际指导专家委员会成员

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参考文献：

[1]Li H, Liu J, Liu Y, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

[2]Zang F, Ding X, Chen J, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants in 8627 unselected patients with breast cancer: stratification of age at diagnosis, family history and molecular subtype[J]. Breast Cancer Res Treat. 2022, 195(3):431-439.

[3]Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med. 2018, 379(8):753-763.

[4]Fasching PA, Link T, Hauke J, et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLAstudy)[J]. Ann Oncol. 2021, 32(1):49-57.

[5]Wang L, Yang C, Xie C, et al. Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Sci. 2019 Mar;110(3):1064-1075.

[6]Bindra RS, Crosby ME, Glazer PM. Regulation of DNA repair in hypoxic cancer cells. Cancer Metastasis Rev. 2007 Jun;26(2):249-60.

[7]Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):551-557.

[8]Mirza MR, Åvall Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1409-1419.

[9]Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14.

[10]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.

[11]中国抗癌协会，中国医学会肿瘤学分会. 乳腺癌诊疗指南与规范（2024年版 精要本）

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