脑声常谈丨动物自身给药实验方法（1）

在自身给药实验中，动物（如小鼠）通过执行某种行为（如按压杠杆或舔食管）来触发药物的输送。这种行为被称为“工作”，动物为了得到药物而付出的努力程度可以反映出药物的吸引力和强化价值。在对成瘾性药物的强化效应和给药动机的基础研究中，自身给药模型是公认的和普遍采用的实验手段。实验步骤分为三部分，即自身给药行为训练（training）、行为消退（extinction）、复吸（relapse）诱导，模拟患者滥用、戒断、复吸三个阶段。实验通常在一个专门设计的箱子里进行，箱内设有操作杆或食物/液体分配器。当动物触发操作杆时，会释放一定量的药物。动物首先需要学会操作杆与药物释放之间的联系。这通常通过食物奖励的初步训练完成，之后逐渐替换为药物。自身给药实验考察药物对成瘾者的强迫性觅药和戒断后的复吸行为影响。

实验步骤：

自身给药行为建立（行为训练）：持续滥用药物导致的脑非生理性过量释放多巴胺，强化大脑的奖赏系统，诱导动物“过度学习”，产生强迫觅药行为。成瘾行为的消退（行为消退）：自身给药行为消退训练就是一个负性强化过程。大鼠通过消退性学习可以明显减少成瘾动物的戒断时间，成瘾复吸行为的表达（复吸诱导）：通过“过度学习”产生的药物线索关联的神经适应性改变，戒断后再次暴露相关的条件或线索，失去了常规的有效控制（冲动性、强迫性等），再次产生觅药行为。在动物自身给药实验中，通常在绿色讯号灯亮时，训练动物踏板（压杆），接着给予药物注射，这种动物就会把本无强化作用的灯光—踏板与得到药物强化联系起来，一旦形成稳定的条件反射，动物就会在绿灯亮时主动踏板，以求得到药物。

小鼠自身给药示意图

自身给药行为的模式主要有固定比率（FR）和累进比率（PR）。FR是指以一个固定的频率给予药物注射，其中FR1（一次踏板或鼻触行为后，获得一次自身给药）最为常见。在 FR1 程序中，实验动物通过一次“有效鼻触”（active nose poke）行为从而达到一个有效剂量的药物，给药次数和鼻触行为是1:1（即一次有效鼻触获得一次给药）。自身给药实验笼设置左右两个鼠鼻触器，左侧为有效鼻触，右侧为无效鼻触。训练开始笼灯亮，鼠在训练笼里触碰有效鼻触（左鼻触），笼灯灭，一次有效鼻触鼠获得一次冰毒给药，每次给药剂量为 0.05 mg/kg，给药时间5 s。给药完成后，进入20 s不应期，期间仅记录鼻触反应不能获得给药，不应期结束后，笼灯亮，进入下一个循环开始。鼠在训练笼里触碰无效鼻触，没有任何反应仅记录触碰次数。

PR是指给药行为与给药次数的比例是累进增加，即完成一次有效自身给药所需的踏板或触鼻次数逐渐增加，现在多数PR研究采用任意增长数列，其比率计算公式是：反应次数（最接近整数）=[5e（注射次数乘以j）]-5，比例系数j越高，一次给药需要的操作行为数越高。一般采用比例系数为0.2，具体比率为1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25,32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328,402…一个实验段中的自身给药次数和断点（break point）是量化自我给药量和给药动机的重要指标。在 PR 的程序中，实验动物在一个实验段中（通常为 6-10 个小时）必须完成越来越多地按板行为来实现一个有效剂量的自我给药。现在通常采用的PR测试将6-10个小时动物获得总给药次数作为间断值。成瘾药物奖赏效应愈强，断点值愈高。实验动物在程序FR下完成自身给药的难度不高，用于评价药物的强化作用或有无滥用倾向，PR通过不断增加操作性行为与给药次数的比率，从而增加获得一次给药的难度，动物完成PR自身给药难度累进增加。FR反映的是药物强化作用，PR则突出对药物的渴求度。

参考文献：

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