降糖减重完胜司美格鲁肽！保护胰岛细胞和多个器官，国内已获批！

一直以来，肥胖与多种健康问题都密切相关，正因为如此，肥胖也被定义为“对健康构成风险的异常或过量脂肪堆积”，通常如果体重指数超过25，就可以定义为超重，而如果超过30，这属于肥胖的问题，从上世纪70年代到2016年，全球儿童和青少年的超重和肥胖发生率增加了4倍，而根据世卫组织的报道，全球大约有59%的人属于超重或肥胖。

肥胖人群的主要死亡原因是心脑血管疾病，其次是2型糖尿病，肥胖人群与2型糖尿病的发病率升高密切相关，因此，在对抗糖尿病的道路上，人们一直在寻求那些能够降糖同时，又能够有效减重的药物。随着研究的不断深入，肠促胰岛素样肽类激动剂类药物，已经成为了降糖减重药物的新靶点。

大名鼎鼎的减肥神药“司美格鲁肽”，就是这类药物中的佼佼者，它通过激活胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体，从而达到刺激胰岛细胞释放胰岛素，降低血糖的作用，于此同时，该类药物还能够调节食欲，抑制胃排空和胃肠道的蠕动，增加饱腹感，因此，在促进减肥方面，也有着高效的作用。

实际上，肠促胰岛素样肽并不只有GLP-1一种，肠道中还有其他的同类肽，如果一种药物能够同时激活更多的肠促胰岛素样肽，是不是能够起到更显著的降糖，减重等作用呢？好消息是，这样的药物目前已经上市，并已经在国内获得了批准，它就是具有双重受体激动作用的双靶点降糖药物——替尔泊肽。

替尔泊肽是独立于GLP-1受体激动剂类药物之外的一种新型多靶点药物制剂，它最早于2022年5月在美获批用于2型糖尿病的治疗，在2023年11月，该药物有获批用于肥胖症的治疗，而2024年6月，该药物在国内的上市申请也已经获批。该药物在降糖减肥的同时，还能够改善患者的生活质量，减少肥胖相关的并发症，能够扭转体重增加带来的健康不良影响。

近日发表在内分泌学前沿（Front. Endocrinol）上的一篇综述中，对替尔泊肽的重要药理作用进行了总结，结合这篇综述的内容，为大家介绍下这个新型的双靶点降糖药。

全球首款双肠促胰岛素样肽制剂

替尔泊肽是一种由 39 个氨基酸组成的线性合成肽，分子量约为 48 KDa，由结构上类似于胰高血糖素、人 GIP、GLP-1、艾塞那肽-4 的氨基酸序列“融合”而成。其中 19 个氨基酸与 GIP 相似。该肽序列在位置 2 处含有 Aib 残基，该残基占据 DPP-4 结合位点，从而产生 DPP-4 抗性。

此外，它在位置 20 处存在一个通过接头与赖氨酸残基连接的 C20 脂肪酸链，这使分子能够高亲和力结合循环白蛋白，从而将半衰期延长至 5 天，允许每周皮下给药一次。受体结合研究表明，它对 GLP-1R 和 GLP-1 的结合亲和力分别比天然 GIP 低 5 倍左右，与内源性 GIP 相似。事实上，从分子角度来看，它的强度与内源性 GIP 相当，但弱于天然 GLP-1（约 13 倍）。现有数据表明，高血糖可能导致 GIP-R 下调，从而降低其反应。然而，大量数据表明，使用能够恢复正常血糖状态的分子可以逆转这种抵抗。同时，GIP受体信号转导可阻断呕吐并减轻 GLP-1受体激活的其他不良副作用。因此，替尔泊肽的上市，增强了肠促胰岛素类药物的有效性并减少副作用。

替尔泊肽的药理生理作用

到目前为止，已对大鼠 β 细胞、重组 GLP-1受体 和 GIP-受体表达细胞系以及人类胰岛进行了体外临床前试验。这些研究表明，替尔泊肽对于GLP 和 GIP受体的组合激活作用，可显著促进胰岛素敏感性、食欲抑制和环磷酸腺苷 (cAMP) 代谢，效果显著优于单一药物（GLP 或 GIP）。与传统的减肥药物相比，这可显著提升减肥效果 (WL)。

小鼠模型的体内研究证实了上述结果，并强调了该药物的长期减肥效果。在肥胖小鼠中，T替尔泊肽干预已被证明可以增强 β 细胞增殖和功能，降低葡萄糖毒性并延长寿命，这也说明该类药物对于胰岛细胞的保护作用。

替尔泊肽的多器官保护作用

GIP 受体激活对其他组织能够产生的多效性作用（由典型的蛋白 G 偶联受体途径以外的机制介导）可能会带来额外的益处。替尔泊肽提高了胰岛素水平，降低胰高血糖素水平，可能对肝脏和肌肉产生间接影响。动物模型实验数据表明，GIP 可抑制外周动脉重塑，从而通过作用于心脏和血管中的受体表现出抗动脉粥样硬化活性。

GIP似乎还能减少自由基氧化应激物质。数据表明，GIP-受体的激活会降低脂肪组织炎症和细胞因子水平（如IL-6），并促进血清脂联素水平的升高，脂联素是一种具有抗炎作用和对糖尿病肾病有益作用的细胞因子，这可以解释它对肾脏的潜在有益作用。它还能诱导一氧化氮介导的血管舒张，因此可能对心血管疾病和肾脏产生正向的健康影响。

另一方面，在肾脏中，位于近端小管和肾小球前部的 GLP1-受体的激活会增加 cAMP 水平，进而触发 PKA 活性，抑制氧化性肾损伤，从而延缓糖尿病肾病的发展。对肾脏的作用似乎是直接通过影响肾小球旁装置的肾素分泌细胞来实现的，这些细胞的刺激可能会导致排钠增加和减少高滤过，间接通过降低血管紧张素 II 水平、增加一氧化氮来导致内皮血管舒张和改善肾脏疾病的风险因素（高血糖、高血压、肥胖）。

替尔泊肽的疗效数据

第一个测试替尔泊肽临床疗效的临床试验是 SURPASS 计划，这是一项在三个独立队列中进行的六阶段试验 - 日本（SURPASS-J）、亚太地区（SURPASS-AP）和心血管结果试验（SURPASS-CVOT）。

在这些试验中，选择了3种不同的剂量（每周 5、10 和 15 毫克 替尔泊肽）的疗效和安全性与传统肠促胰岛素、基础胰岛素或安慰剂进行了比较。在所有试验中，替尔泊肽在降低糖化血红蛋白水平、降低血糖、减重和不良心血管事件风险方面均优于其对照药。

例如，在 SURPASS-2 研究中，剂量为 5、10 和 15 毫克的替尔泊肽平均使糖化血红蛋白降低了 -2.18% ，对比使用司美格鲁肽降低了 -1.86%，在减肥方面，使用替尔泊肽的患者体重降低了 9.3公斤，而司美格鲁肽组的平均体重减少了 5.7 公斤。

正在进行的 SURMOUNT 试验证实了 SURPASS 试验的结果。这些试验是专门为评估替尔泊肽 在肥胖管理中的有效性和安全性而设计的研究。这项四期试验的第一阶段已经得出结论，与安慰剂相比，替尔泊肽不但降低了2,539 名肥胖患者的体重，还使受试者的平均收缩压 (SBP)出现了具有临床意义的下降。值得注意的是，替尔泊肽还与患者血脂水平、腰围和空腹胰岛素水平的降低相关。

除此之外，在相关临床试验研究中，替尔泊肽还被证明在改善脂肪肝，改善睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病方面，有着良好的疗效和作用，当然这些作用，都是基于该药物良好的减重作用以及代谢改善作用，该药物的上市，为改善肥胖以及2型糖尿病患者的治疗，带来了一种新的选择，还可能会为肥胖治疗带来新的局面，是一种非常有潜力的新型降糖、减重药物。

参考文献：

Corrao S, Pollicino C, Maggio D, Torres A and Argano C (2024) Tirzepatide against obesity and insulin-resistance: pathophysiological aspects and clinical evidence.Front. Endocrinol.15:1402583.