【名咖·慧语堂】方兴未艾：PI3Kα抑制剂续写华章，再创辉煌

前言

目前，抗肿瘤治疗已经进入精准医学的新时代，针对突变基因的靶向治疗已然成为乳腺癌治疗的全新范式。临床中，约40%的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，且PIK3CA突变患者预后较差，并对内分泌治疗和化疗耐药1-3，存在巨大的未被满足的治疗需求。

一直以来，针对PIK3CA突变的靶点药物研发方兴未艾，从1980年代开始到目前新型磷脂酰肌醇3‑激酶（PI3K）抑制剂进入大众视野，已历时40余年。目前，以Inavolisib为代表的新型PI3Kα选择性抑制剂在多项研究中屡创佳绩，有望续写乳腺癌精准治疗华章。基于此，医脉通特邀山东省肿瘤医院王永胜教授分享并解读PI3Kα抑制剂Inavolisib最新研究进展，深入探讨Inavolisib的临床应用价值和未来的应用前景。

专家简介

王永胜 教授

• 二级教授 博士生导师 人民名医

• 山东省肿瘤医院大外科主任 乳腺病中心主任

• 中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委

• 中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

• 国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员

• GBCC国际指导专家委员会 成员

“针对PIK3CA突变的靶向药物一直是乳腺癌治疗领域的研究热点，以Inavolisib为代表的PI3Kα抑制剂已经取得了突破性进展，并且多次在国际学术会议亮相。而且可喜的是，Inavolisib已被国家药品监督管理局纳入突破性治疗品种，并授予优先审评资格，有望成为国内乳腺癌领域首个获批的PI3Kα抑制剂，再创辉煌，造福更多国内的乳腺癌患者。”

——王永胜教授

赢在起跑线：Inavolisib精准靶向，多项研究硕果彰显治疗实力

PI3K-AKT-mTOR信号通路（即PAM通路）参与多种肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。PI3K位于PAM通路上游，活化的PI3K可增强AKT的磷酸化从而促进下游信号分子mTOR的活化1。PIK3CA突变可激活PI3K，进而引起整条PAM信号通路活化，促进肿瘤细胞生存和繁殖，导致内分泌治疗耐药等1，研发PI3K抑制剂是解决PIK3CA突变乳腺癌患者临床治疗困境的有效途径。然而，长久以来，绝大多数泛PI3K抑制剂研究纷纷折戟，并最终因毒副作用被迫终止研发。目前研发PI3Kα亚基特异性抑制剂逐渐成为领域内的主流方向。

作为新一代PI3Kα抑制剂，Inavolisib兼具高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，可以实现持续的通路抑制，并减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用4-6，因而在同类PI3Kα抑制剂中极具治疗潜力。既往I/Ib期GO39374研究已证实，Inavolisib单药或联合治疗显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，长期治疗安全性佳7,8。

对于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，内分泌联合CDK4/6抑制剂是目前的一线标准治疗方案，但后续耐药问题无可避免。多项临床前研究表明，PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗在PIK3CA 突变异种移植模型中表现出显著的协同作用，可进一步加强应答，阻断获得性耐药9-11。所以在内分泌+CDK4/6抑制剂治疗基础上联合PI3K抑制剂能否逆转内分泌治疗耐药，为临床研究的重要方向。对此，Ⅲ期INAVO120研究（NCT04191499）进一步评估了Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性12。研究共入组了325例经组织（n=24）或ctDNA检测（n=301）确定为PIK3CA突变，在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往未在晚期阶段接受过治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，并按1:1随机分配至试验组接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗，或至对照组进行安慰剂+哌柏西利+氟维司群治疗，直至疾病进展或者毒性不耐受。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。

图1 INAVO120研究设计

在2023年SABCS会议中，该研究首次公布了阳性结果。数据显示，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS分别15.0个月 vs 7.3个月（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）。Inavolisib三联疗法可显著延长患者PFS达7.7个月，实现超双倍获益，降低疾病进展或死亡风险达57%。并且无论是在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他地区等，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，接受Inavolisib三联疗法的患者均观察到与总人群一致的获益。另外，尽管试验组的中位OS尚未达到（范围：27.3，NE），但已可见到明显的OS获益趋势；ORR和CBR也观察到明显优势，试验组的ORR较对照组提高了33.4%（58.4% vs 25.0%），CBR较对照组提高了28.2%（75.2% vs 47.0%）。

图2 INAVO120研究首次分析的PFS结果

安全性方面，临床最常见的任意级别不良反应（AE）为中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻。Inavolisib三联疗法的安全性特征可管理，安全性特征与单个药物一致，且在每个药物的最大耐受剂量（MTD）上未发现新的安全性信号。

综合来看，Inavolisib在首个针对内分泌耐药、PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的Ⅲ期研究中取得了令人振奋的生存获益，并且在疗效之外，也展示了良好的安全性，AE可控可管理。这些研究结果充分彰显了Inavolisib的治疗潜力，Inavolisib三联疗法有望为PIK3CA突变乳腺癌提供一线治疗的新选择。

获益仍在“进行时”：INAVO120研究更新，Inavolisib一线治疗展现持续生存获益

为进一步确定Inavolisib三联疗法的获益和风险，研究者继续评估了其他临床相关的疗效终点，详细记录了高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎等关键AEs的安全数据，以及患者报告结局（PROs），并于今年ASCO大会正式公布了相关结果13。其中疗效终点包括从随机化到下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2替代指标，proxy for PFS2），以及从随机化至首次开始后续化疗的时间（TTFC）。

结果显示，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS2分别为24.0个月 vs 15.1个月（HR=0.54，95%CI：0.38-0.77），充分证实了Inavolisib三联疗法可实现持久的疾病控制，在一线治疗获益外，可以给患者带来更远期的生存获益。

图3 INAVO120研究的PFS2结果

同时，两组分别有40.4%和50.0%的患者接受后续治疗，接受化疗的患者占61.5%、73.2%。两组TTFC分别为NE vs 15.0个月（HR=0.54，95%CI：0.37-0.78），可见Inavolisib三联疗法可明显推迟至后续化疗的时间，进一步延长内分泌联合Inavolisib靶向治疗的获益时长，从而保障患者的生存质量。

图4 INAVO120研究的TTFC结果

安全性方面，对于关键AE（高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症），试验组的中位发生时间分别为7、15、29和13天。这些关键AE可通过标准的支持性护理，以及Inavolisib剂量中断/减少得到控制。此外，试验组严重血糖和口腔炎事件比例较低，≥3级高血糖、口腔炎和黏膜炎发生率均为5.6%，未出现4-5级关键AE；且因关键AE而停用Inavolisib的患者数量极少，因高血糖、口腔炎和黏膜炎而停药的患者比例仅为0.6%（各1例）。高血糖是PI3K抑制剂备受关注的常见、可逆且可控制的副作用，总的来看，Inavolisib所引起的高血糖可预测，易于识别，一般可通过减少/中断剂量和使用口服抗高血糖药物二甲双胍等加以控制。

图5 INAVO120研究的安全性结果

PROs方面，与对照组相比，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13）。两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量，加用Inavolisib并未产生额外的治疗负担。

图6 简明疼痛量表（BPI-SF）评估的确认达到最严重程度疼痛的时间

总而言之，INAVO120研究此次的更新数据显示了Inavolisib三联疗法在患者疾病进展后的持续获益、可控的安全性和耐受性、疼痛严重程度恶化时间的延长，以及日常功能和健康相关生活质量的维持，进一步证实Inavolisib三联疗法是一种很有前景的新型治疗方案。

领跑“下一站”：Inavolisib国内外获批加速，有望填补中国乳腺癌PI3K抑制剂治疗空白

时序更替，在今年4月，基于INAVO120研究的关键结果，Inavolisib被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评通道，将缩短其评审时限，促进药物加速上市；今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Inavolisib三联疗法突破性疗法认定（BTD），受理Inavolisib的上市申请，并授予其优先评审资格。期待Inavolisib尽早上市可及，填补国内乳腺癌领域PI3K抑制剂治疗空白，进一步满足内分泌治疗耐药、PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床需求，开辟晚期乳腺癌一线精准治疗新格局。

行而不辍，万里可期。目前Inavolisib还有多项研究正在进行14,15：随着CDK4/6抑制剂在临床上的广泛应用，CDK4/6抑制剂经治人群的治疗选择也是有待解决的问题。INAVO121研究将进一步探索Inavolisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性；INAVO122研究将聚焦HER2+晚期乳腺癌，探索Inavolisib联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂作为PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性。我们也非常期待相关研究结果的公布，进一步优化Inavolisib联合治疗方案，让Inavolisib在多种亚型乳腺癌治疗领域续写华章，为更多乳腺癌患者带来福音。

图7 INAVO121研究设计

图8 INAVO122研究设计

此外，其他PAM通路抑制剂如AKT抑制剂也是精准治疗的研究热点，既往也开展了多项研究。除了Ipatasertib在PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌一线维持治疗，以及Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗取得一定进展外16,17，临床在研的AKT抑制剂还包括MK-2206、Vevorisertib等，但目前尚未取得积极临床数据。另外，PI3K和mTOR双靶点抑制剂Gedatolisib的Ⅲ期临床研究也正在进行中，结果值得期待。目前PI3Kα抑制剂的研究结果给我们增添了信心，相信在研究者的共同努力下，未来会有越来越多PAM通路抑制剂临床研究取得突破，为更多乳腺癌患者带来更好的精准治疗策略。

参考文献：

1.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.

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14.Juric D, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.

15.Swain SM, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-09.

16.Oliveira M, et al. 2024 ESMO BC. LBA3.

17.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

编辑：Tina

审校：Max

排版：KIKI

执行：Squid

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