Cell：四川大学贾大/苏昭铭团队揭示囊泡运输精准调控新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在真核细胞中，囊泡运输（Vesicle trafficking）通过调节各种细胞内成分的定位，在维持细胞内稳态方面发挥着至关重要的作用。囊泡运输的失调会导致一系列疾病（包括神经、呼吸、免疫和代谢疾病）。囊泡运输的过程涉及一系列相互关联的事件，包括供体膜上由蛋白质外壳介导的货物识别和囊泡形成、通过与运动蛋白偶联沿细胞骨架移动、靶膜上栓系蛋白捕获囊泡，以及随后由SNARE复合物介导的融合。

供体膜上蛋白质外壳（例如COPI、COPII和网格蛋白）的成分对特定货物的信号依赖性识别对于囊泡运输至关重要，这使得只有一部分货物能够被选择性运输。然而，目前尚不清楚囊泡运输的其他步骤是否涉及货物蛋白的信号依赖性识别，以进一步提高该过程的保真度。WDR11复合物在网格蛋白相关AP-1复合物的下游起作用，以促进蛋白质从内体运输到反式高尔基体网络（TGN）。

2024年7月15日，四川大学华西医院贾大、苏昭铭团队（邓华清、贾国文、李萍、唐颖颖和赵琳为该篇论文的共同第一作者）在Cell期刊发表了题为：The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins 的研究论文。

该研究揭示了首个可以识别特定货物蛋白基序的囊泡栓系复合物——WDR11复合物，并解析了其高分辨率结构及功能，发现对货物蛋白的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。

从内体到反式高尔基体网络（TGN）的囊泡运输过程，也称为逆向运输，对于广泛的生理功能至关重要，包括营养摄取、细胞信号传导和神经元发育。已知多种蛋白质能够识别通过内体转运的货物蛋白胞质结构域中的特定信号，包括网格蛋白相关衔接蛋白1复合物（AP-1）、retromer、retriever以及分选连接蛋白（SNX）家族的若干成员。AP-1 能够识别跨膜蛋白胞质尾部的各种分选信号，包括基于酪氨酸、基于双亮氨酸和酸性簇基序，从而将它们分选到网格蛋白包被囊泡（CCV）中。

已知有几种蛋白质包含酸性簇基序，包括CI-MPR、CPD、弗林蛋白酶和 KIAA0319L。最近有报道WDR11复合物在AP-1复合物的下游起作用，并促进含酸性簇的蛋白质向反式高尔基体网络（TGN）的运输。

在真核生物中，WDR11复合物由WDR11和FAM91A1亚基组成，在脊椎动物中还有第三个亚基C17orf75。WDR11复合物位于TGN和囊泡上，并且可能通过其与高尔基体定位的蛋白TBC1D23的相互作用有助于囊泡的栓系。 虽然WDR11在含酸性簇蛋白运输中的作用已被广泛接受，但目前尚不清楚WDR11复合体是如何精确调控这种运输的。

强调逆行运输重要性的是这样一种观察结果——参与这一过程的多种蛋白质的突变会导致神经障碍。例如，AP-1的s1A和s1B亚基的突变分别是MEDNIK综合征和Fried/Pettigrew综合征的病因，此外，TBC1D23被确定为桥脑小脑发育不全（PCH）的一个病因。有趣的是，最近的临床报告描述了WDR11功能缺失突变也会导致与PCH高度相似的疾病的病例。此外，WDR11的突变还与其他疾病有关，例如先天性促性腺激素性性腺功能减退症、卡尔曼综合征和10q26缺失综合征。AP-1和WDR11在感染期间都会被一部分病毒所破坏。例如，HIV-1通过其辅助蛋白Nef劫持AP-1，促进主要组织相容性复合物I（MHC-I）的降解，从而促进免疫逃避。此外，单纯疱疹病毒（HSV）和人类巨细胞病毒（HCMV）会利用 WDR11，帮助建立病毒粒子组装区室。但总体来说，迄今为止，WDR11相关疾病的病因仍知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队报道了人WDR11-FAM91A1复合物的单体和二聚体冷冻电镜结构，分辨率分别为3.1埃和3.2埃。WDR11直接且特异性地识别一部分酸性簇 （acidic cluster） ，研究团队称之为超级酸性簇（super acidic cluster，SAC） 。WDR11复合物的组装及其与含SAC蛋白质的结合对于含SAC蛋白质的运输和斑马鱼的正常神经元发育是不可或缺的。因此，该研究揭示了货物蛋白可以在蛋白质包被的下游以序列特异性的方式被识别。

总的来说，该研究阐明了WDR11复合物的高分辨率结构及功能，并发现对蛋白货物的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00698-6