上海
2024年2月20日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究论文。
该研究揭示了类泛素化修饰（UFMylation）在T细胞中的关键作用，强调了靶向AMPK-UFL1-PD-1轴进行癌症治疗的潜力。该研究使用了来自集萃药康自主产权的Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。
肿瘤免疫治疗中以靶向PD-1和CTLA-4的T细胞免疫治疗应用最为广泛，但是在临床治疗中，大多数患者对这些免疫疗法没有反应，其潜在的耐药机制尚不清楚，已有一些研究表明PD-1蛋白可以被E3泛素连接酶泛素化修饰后降解；因此，操纵PD-1的泛素化状态可以控制PD-1蛋白在T细胞中的表达水平，从而影响T细胞的细胞毒性功能，成为肿瘤免疫中潜在的调控机制。
Ufl1是一种新兴的类泛素化修饰（UFMylation）连接酶，参与调控各种生物学过程。UFMylation通路的失调会导致人类疾病，包括癌症。然而，UFMylation在T细胞中的生理作用尚不清楚。
在这项研究中，研究团队使用Ufl1 flox/flox 小鼠（Strain NO. T008256）与Cd4 cCre 小鼠杂交获得Ufl1 flox/flox Cd4 Cre ，即在T细胞中特异性敲除Ufl1（Ufl1 cKO）。经研究团队验证，Ufl1 cKO小鼠脾脏CD8 + T细胞中确实缺失Ufl1蛋白的表达，在稳态条件下，T细胞中Ufl1的删除不会影响小鼠的表型、T细胞的发育和稳态。而在携带肿瘤的Ufl1 cKO小鼠表现出更好的抗肿瘤免疫，肿瘤中浸润的细胞毒性CD8 + T细胞显著增加。进一步研究表明Ufl1和PD-1相互作用并促进其UFMylation修饰，拮抗PD-1泛素化修饰降解，从而稳定PD-1蛋白的表达。
值得注意的是，Ufl1 cKO小鼠具有更好的抗肿瘤免疫效果。在Ufl1 cKO小鼠组中，抗CTLA-4治疗，而不是抗PD-1治疗，更加显著抑制了LLC-OVA肿瘤的生长，进一步检测发现肿瘤中浸润CD8 + T细胞和OVA特异性CD8 + T细胞以及IFN-γ，TNF，GzmB水平均显著增加。这些结果表明，T细胞中特异性删除Ufl1降低了PD-1的表达，可能模拟了PD-1阻断治疗的效果，这些研究结果也强烈支持了共同靶向抑制性检查点PD-1和CTLA-4的联合免疫疗法比单一治疗更有效的观点。
不仅如此，该研究还发现AMPK激酶通过抑制Ufl1和PD1相互作用，导致PD-1不稳定，AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合治疗时也具有协同抑制肿瘤生长的效果。
综上所述，该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫，为临床肿瘤治疗提供潜在的治疗方案。
在体内，T细胞中UFL1的缺失使肿瘤对抗CTLA-4免疫治疗敏感
以上数据引用均获得了论文第一作者许可。
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论文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00091-1
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