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作者：Jerry
导读：磷酸果糖激酶-血小板(PFKP)的异常表达通过改变多种生物学功能在多种人类肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。然而，PFKP在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中作用的精确分子机制尚未完全阐明。
7月9日，安徽医科大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“A positive feedback loop between PFKP and c-Myc drives head and neck squamous cell carcinoma progression”的研究论文，本研究中，研究结果表明，PFKP在HNSCC组织和细胞系中频繁上调，与不良预后相关。体外和体内实验表明，升高的PFKP促进HNSCC的细胞增殖，血管生成和转移。机制上，PFKP增加了ERK介导的c-Myc的稳定性，从而驱动HNSCC的进展。此外，c-Myc在转录水平上刺激PFKP的表达，从而形成PFKP与c-Myc之间的正反馈回路。另外，多个模型表明，联合靶向PFKP和c-Myc在HNSCC中触发协同抗肿瘤效应。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02051-6#Sec1
背景知识
01
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大最常见的癌症。它通常起源于头颈部黏膜表面的鳞状细胞。根据解剖位置，这些癌症可分为以下几类：口腔、咽喉（鼻咽、口咽、喉咽）、喉咙、鼻窦、鼻腔和唾液腺。由于其相对隐蔽的解剖位置，大多数HNSCC病例在晚期被诊断出来。尽管HNSCC的治疗包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方式，但过去十年来HNSCC患者的总体生存率（OS）并未得到改善。缺乏有效的靶向治疗手段以及临床管理不足凸显了研究HNSCC发病分子机制的必要性。
癌细胞通常会表现出独特的代谢改变，即使在有氧条件下，也依赖糖酵解来产生能量，导致细胞质中的乳酸发酵。在糖酵解途径中，磷酸果糖激酶1（PFK-1）扮演着关键角色，作为限制性酶催化果糖-6-磷酸（F6P）转化为果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP）。PFK-1存在三种不同的同源物：血小板同源物（PFKP）、肝脏同源物（PFKL）和肌肉同源物（PFKM）。PFKP是各种肿瘤中PFK-1的主要同源物。PFKP的上调与肿瘤进展密切相关，是乳腺癌、胶质瘤和白血病等疾病不良预后的显著指标。大量研究已经证实PFKP在促进癌细胞有氧糖酵解方面的关键作用，从而促进癌细胞增殖和转移。除了促进糖酵解外，越来越多的证据还表明PFKP可以通过其他机制影响肿瘤进展。然而，PFKP在HNSCC中的功能和调节机制仍有待完全阐明。
PFKP促进HNSCC肿瘤在体内进展
02
为了评估PFKP在体内的功能，研究人员进行了异种移植实验。如图1A-C所示，PFKP的抑制明显抑制了肿瘤的生长，与对照组相比，PFKP敲除组的肿瘤体积和肿瘤重量均降低。免疫组织化学染色显示，PFKP的缺失显著降低了肿瘤组织中Ki-67（增殖标记物）和CD31（血管生成标记物）的表达。相反，在异种移植模型实验中，PFKP过表达促进了肿瘤的生长。
图1：PFKP在体内的促肿瘤作用
为了在体内确认PFKP的促血管生成作用，研究人员进行了CAM实验。如图1J-K所示，在LIU-LSC-1细胞中抑制PFKP导致与对照细胞相比较的血管生成反应降低。相反，在TU177细胞中过表达PFKP促进了向移植物的血管形成，与对照细胞相反。此外，研究人员使用尾静脉注射肺转移模型来研究PFKP对转移的影响。研究人员观察到，与对照组相比，PFKP敲低组的转移结节数量显著减少。同样，携带PFKP敲低的LIU-LSC-1细胞的小鼠的湿肺重量低于对照组。此外，与相应的对照组相比，PFKP过表达组表现出更高的肺转移和更重的湿肺重量。这些发现表明，PFKP可能在体内促进HNSCC肿瘤生长、血管生成和转移。
靶向PFKP和c-Myc可抑制HNSCC肿瘤进展
03
研究人员观察到PFKP与c-Myc之间的反馈回路促进了HNSCC肿瘤的进展，同时发现高表达这两种蛋白的患者生存预后更差，这促使研究人员研究是否可以通过抑制剂10,058-F4同时抑制PFKP和c-Myc来协同阻断HNSCC的进展。研究人员首先使用HNSCC PDO模型评估PFKP与c-Myc抑制的联合治疗效果。此外，研究人员将LIU-LSC-1细胞注射到裸鼠体内建立皮下肿瘤模型。研究显示，治疗组小鼠未出现体重减轻。免疫组化染色和评分显示，治疗组中Ki-67和CD31的表达水平较对照组降低，这与各组肿瘤负荷相一致。
研究人员选择新鲜的HNSCC肿瘤（HPV阴性），其PFKP表达水平较高且存在c-Myc表达，以此为基础建立PDX模型。与CDX研究结果一致，PFKP siRNAs与10,058-F4联合治疗比单独使用任何一种治疗更有效地抑制了PDX肿瘤的生长。关键是，未观察到治疗后的小鼠出现体重减轻。总之，本研究结果表明，将PFKP与c-Myc抑制相结合可能是更有效治疗HNSCC的一种有前途的策略。
研究结论
04
该研究揭示了PFKP和c-Myc之间形成的一种新的正反馈机制，促进HNSCC的恶性进展。未来治疗HNSCC时，同时抑制PFKP和c-Myc可能是一种新的治疗策略。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02051-6#Sec1
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