登上《细胞》封面！科学家重建出最古老的三维染色体结构

▎药明康德内容团队编辑

5万多年前，一只代号“YakInf”的猛犸象在西伯利亚的冰原上倒下。在干燥、严寒的特殊环境中，这具遗体很快就脱水冻干，在冻土层里孤独地沉睡着。直到2018年前，一支科研团队在这块靠近北冰洋的荒原冻土中重新挖掘出了YakInf。

在西伯利亚平原上，科学家们已经找到了大量猛犸象化石，以及来自这些远古巨兽的DNA片段。但是，YakInf的保存条件依然令研究团队感到惊讶——它大多数棕褐色的毛发依然保留到了今天，这说明YakInf在5.2万年间一直处于冷冻状态。

▲来自多年冻土层的猛犸象脚部化石（图片来源：Love Dale´ n）

现在，这具奇迹般的猛犸象化石为我们掀开来古生物研究的全新篇章。在最新一期《细胞》杂志的封面文章中，一支国际联合团队根据YakInf的DNA片段重建了三维染色体结构，这份最古老的染色体信息为理解远古生物的基因表达等特征奠定了重要基础。

一直以来，无论是出于探索古生物演化的目的，还是抱着复原已灭绝生物的想法，科学界对这些来自古生物的DNA都有着浓厚的兴趣。就在3年前，有《自然》研究表示，从西伯利亚的猛犸象象牙中提取出了超过100万年前的古DNA。

不过，这些研究始终存在一个局限性，那就是我们今天能看到的古DNA片段太短了。随着时间的流逝，染色质会分解为DNA片段，并且通过细胞基质四处扩散，丢失掉原有的三维染色体结构信息。要知道，一条完整染色体的长度可能是这些DNA片段的百万倍。当数万年后的我们再看到这些片段，就如同是面对数十亿张被完全打乱，并且没有复原图的拼图，可以说是束手无策。

如果能掌握生物体染色体的结构，将能够组装出已灭绝生物的完整遗传序列，带来前所未有的见解；但在目前的情况下，这些杂乱的DNA小片段本身能提供的信息较为有限，也不足以用来分析更大规模的遗传特征。

相比之下，YakInf的DNA保存状态似乎带来了一些曙光。当研究人员从YakInf耳后的皮肤样本中成功提取到DNA后，他们发现这只猛犸象的染色体虽然也分解成了非常小的DNA片段，但它们看起来有序得多。就像是拼拼图，同一个区域的碎片放在了相对更接近的位置上。

▲研究使用的皮肤组织样本示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队推测，YakInf的特殊之处离不开它完美的保存条件。在持续干燥低温的条件下，化石中的染色体处在一种非常特殊的“玻璃态”中。就像玻璃中的分子一样，分解后的DNA片段在扩散道路遇到了“大堵车”，结果就是它们无法移动太远，在数万年后仍然接近最初的位置。

▲当DNA片段的扩散相对有限（右图）时，研究人员能够利用全新技术重建其染色体结构（图片来源：参考资料[1]）

YakInf的保存状态为研究团队提供了新的机遇，但要恢复这些DNA片段原本的三维结构，研究团队还需要更先进的技术。

一项名为高通量染色体捕获（Hi-C）的技术受到了不少研究的关注。这项技术可以检测到自然状态下相互作用的DNA片段，将那些原本相邻的DNA序列重新连接起来。不过，这项技术无法直接应用于远古样本研究，因为保留至今的古DNA片段还是太短了。

为了实现研究目标，研究团队在Hi-C的基础上开发出了适用于远古样本的PaleoHi-C，用于绘制猛犸象的染色体接触图谱。还是以拼拼图为例，PaleoHi-C的存在就像是一张成品图，可以让人在拼拼图之前对最终的图案有一个大致的认识。

利用这项全新技术，研究团队对YakInf的皮肤样本进行了分析，并且结合DNA测序，成功重建了猛犸象染色体的三维结构。

▲PaleoHi-C的工作流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

从这份重建结果中，研究团队首次看到猛犸象有28条染色体——这个数字与现代的大象一致。同时，猛犸象的染色体还保留了大量与现代染色体一致的结构特征。其中最引人注目的是一种直径只有50纳米的细小结构——染色质环，这个结构可以将激活的DNA序列带到接近其目标基因的位置。染色质环的发现说明，染色体的形态特征可以在短至 50 纳米的尺度上保持完整。

染色体接触模式还反映了基因座的表观遗传状态和活性水平。我们知道，染色体被分为了不同的区室，分别代表了活跃与不活跃的基因。而PaleoHi-C的重建图谱可以揭示这些信息，让研究人员了解不同基因表观遗传水平的差异。与近亲亚洲象的对比就表明，猛犸象皮肤中与毛囊发育以及耐寒性相关的基因表达更活跃，这样的变化为理解猛犸象的生理特征演化提供了新的线索。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

总之，这项研究揭示了分析古代样本染色体结构与基因表达的新方法，也为从头组装远古生物的遗传信息打开了新的大门。在研究团队看来，这项突破还可能用于研究其他古DNA样本。接下来，研究团队还计划对猛犸象更多组织的表观遗传模式进行探索，试图为当代复活猛犸象的努力提供更多线索。

参考资料：

[1] Three-dimensional genome architecture persists in a 52,000-year-old woolly mammoth skin sample, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.002

[2] First ever 3D reconstruction of 52,000-year-old woolly mammoth chromosomes thanks to serendipitously freeze-dried skin. Retrieved on July 12th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049787

[3] Fossils of ancient chromosomes discovered. Retrieved on July 12th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049745

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