程颖教授牵头创新性ETER701研究荣登 Nature Medicine ，为小细胞肺癌患者带来长生存希望

程颖 教授

• 一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

• 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

• 吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

• 吉林省癌症中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

• 国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员

• CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

• CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

• 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

• 2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

Q1：由您主导的ETER701研究，2023 WCLC首度亮相国际舞台即受到国内外研究者/专家的广泛关注，创新的四药联合模式彰显了中国智慧与力量，请您谈谈这项研究设计的初衷？

程颖教授

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%~20%，绝大多数患者有吸烟史。SCLC恶性程度高，属于高级别的肺神经内分泌瘤，肿瘤倍增时间短，具有增殖快，侵袭性强，转移发生早的特点，诊断时大约70%的患者已经出现远处转移，处于疾病广泛期¹。而且SCLC是一类高度异质性的肿瘤，具有复杂的肿瘤微环境，多数SCLC表现为缺少免疫细胞浸润、PD-L1低表达的“冷肿瘤”，同时SCLC也是一种高度血管化的肿瘤，尽管最初对放化疗高度敏感，但是绝大数患者在1年内复发，预后极差。传统化疗带给ES-SCLC患者的生存仅有8~10个月左右²，5年生存率仅2%，因此，SCLC是临床公认的难治性肿瘤。

如何提高SCLC的生存，改善患者的生活质量是我们一直追求的目标。从最初寻找高效低毒的化疗药物，到探索化疗药物的理想剂量，再到最佳化疗方案的选择，临床科研工作者进行了一系列地探索。然而，几十年来SCLC的生存期并未取得明显突破。免疫治疗作为继靶向治疗后的又一次革命，为SCLC带来全新的希望。2018年，国际第一项免疫治疗用于ES-SCLC的研究IMpower133研究³首次证实，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC的生存，在SCLC治疗史上具有里程碑式的重要意义。随后CASPIAN研究⁴证实了另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗同样可以给ES-SCLC带来生存获益。为了解决PD-L1抑制剂是否能够为中国ES-SCLC带来获益，我们牵头开展了CAPSTONE-1研究⁵，首次证实了阿得贝利单抗联合化疗可以改善中国ES-SCLC的生存，成为第一个在中国上市的治疗SCLC的国产PD-L1抑制剂。在PD-L1抑制剂大获成功的同时，PD-1抑制剂在SCLC领域的研究却不尽人意，PD-1抑制剂帕博利珠单抗在ES-SCLC一线治疗的KEYNOTE-604研究⁶意外折戟，PD-1抑制剂能否为SCLC带来获益成为临床中倍感困惑的问题。考虑到KEYNOTE-604研究失败的一些因素，我们牵头开展了ASTRUM-005研究⁷， 即PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的国际多中心III期研究，这项研究首次通过III期研究证实PD-1抑制剂联合化疗可以为ES-SCLC带来生存获益，该项研究结果最终在 JAMA 杂志发表，受到了国际同行的一致认可。随后我们进行了RATIONALE-312研究⁸和EXTENTORCH研究⁹，进一步证实了PD-1抑制剂在ES-SCLC的疗效。以上这些药物也相继在中国获批上市，并获得了SCLC诊疗指南的推荐，满足了中国ES-SCLC患者对一线治疗方案有效性、安全性、适用性、可及性以及经济性的全方位需求，有效地改善了中国SCLC患者的生存状态。

尽管免疫联合化疗为SCLC这样的顽疾带来了历史性突破，但生存改善仅2~4个月左右，远未满足患者改善生存的迫切需求，我们思考如何能让SCLC实现更大的突破。国际上探索了在免疫联合化疗的基础上增加CTLA-4抑制剂或TIGIT抑制剂，然而都没有获得阳性结果。安罗替尼作为我国自主研发的小分子TKI药物，对VEGFR1-3、PDGFR、FGFR和c-Kit均显示了很强的抑制活性。我们前期开展的ALTER1202研究¹⁰发现，安罗替尼单药后线治疗可以显著改善SCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并展现出良好的安全性和耐受性。2019年安罗替尼也获批用于SCLC的三线及三线以上治疗，填补了中国SCLC患者后线治疗无药可用的空白。我们考虑到SCLC免疫冷肿瘤和富集异常血管的特征，免疫联合抗血管生成治疗通过对SCLC肿瘤微环境的双重调控，可能发挥更好的疗效。在这样的背景下，我们大胆、原创、颠覆式地设计了ETER701研究¹¹，采用免疫、小分子抗血管生成、标准含铂化疗四药联合的创新模式，即安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗作为试验组，期望实现ES-SCLC一线治疗更大的突破，由于当时尚未有专门针对中国ES-SCLC的免疫一线治疗的研究结果公布，中国也没有免疫药物在SCLC领域获批，所以仍然选择了标准化疗作为对照组。在研究主要终点方面，ETER701研究不仅关注了临床研究的“金标准”OS，也兼顾了有非常重要临床意义的PFS，最终采用了有更高统计学要求的PFS和OS的双主要终点设计。

总体而言，ETER701研究的初衷在于通过创新的四药联合模式，为ES-SCLC患者带来更好的疗效和生存希望，为全球肺癌治疗事业贡献更多的中国智慧和力量。

Q2：ETER701研究是贝莫苏拜单抗获批ES-SCLC一线治疗适应证的关键性研究，本次该研究结果荣登国际顶尖期刊 Nature Medicine ，请您谈谈这项研究的主要研究结果及其对ES-SCLC治疗现状产生哪些改变或影响？

程颖教授

ETER701是贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、III期临床研究¹¹，自2020年3月到2021年12月纳入了来自中国72家研究中心的738例患者。Nature Medicine 报告了首次期中分析结果。经过中位14.0个月随访，研究发现四药组和标准化疗组的中位PFS分别为6.9个月和4.2个月，降低了68%的疾病进展风险。四药治疗的中位PFS突破了既往研究中PFS的瓶颈；两组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，与对照组相比，四药治疗让ES-SCLC的OS延长了7.4个月，降低了38%的死亡风险，超越了现有ES-SCLC免疫一线治疗研究中OS的获益。在客观缓解率（ORR）方面四药治疗达到81.3%，明显优于对照组的66.8%。

四药治疗的安全性也是医生和患者非常关注的方面，研究发现≥3级的治疗相关不良反应（TRAEs）在四药治疗组略高于对照组。此外，虽然四药组中药物减量、治疗中断以及终止治疗的发生率更高，但是因贝莫苏拜单抗/安罗替尼导致的减量和治疗中断的发生率仅约8.5%，安罗替尼相关AE导致的治疗终止仅为1.2%。研究中未发生预期以外的完全性事件，整体不良反应可控可管理。

ETER701研究取得成功，证实了对于具有复杂肿瘤微环境的SCLC，针对肿瘤微环境和肿瘤细胞多维度的治疗可以带来更加持久的获益。ETER701研究也是在ES-SCLC一线免疫联合化疗的基础上联合多靶点抗血管生成药物这种创新的治疗模式的首次成功，且让ES-SCLC的OS达到近20个月的飞跃，获得了目前为止ES-SCLC一线III期临床研究中最长的PFS和OS，同时四药联合模式在安全性方面显示出良好的耐受性。ETER701研究的成功是ES-SCLC一线治疗的又一次革命性地突破，近期疗效和远期疗效双优，基于该研究的结果，今年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的适应证，为ES-SCLC患者一线治疗提供了新的治疗选择。

Q3：作为我国SCLC领域的引领者，在您看来，未来有哪些值得关注或具有探索潜力的研究方向以进一步改善SCLC患者生存？

程颖教授

ETER701研究的成功将推动SCLC治疗新策略的进一步探索，免疫微环境和肿瘤血管生成的双重调控也成为SCLC研究的热点。同时靶向免疫和血管生成的双特异性抗体PM8002和AK112能够缩短免疫细胞与肿瘤细胞的物理距离，实现对肿瘤细胞更精准打击，同时毒性更低，其联合化疗成为SCLC领域非常有前景的研究方向。ETER701研究结果也提示免疫联合化疗治疗模式的疗效仍然有提升的空间，在免疫联合化疗的基础上，联合胸部放疗和新的联合策略是值得探索的方向。免疫治疗不仅在ES-SCLC中实现了突破，今年度伐利尤单抗用于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）巩固治疗的III期ADRIATIC研究取得成功，标志着免疫治疗在LS-SCLC的又一里程碑式进步。同样，围术期免疫治疗能否为更多的SCLC创造手术治疗机会，带来更多的获益也是新的研究领域。

随着新药的不断涌现，靶向DLL3的T细胞连接器，针对B7-H3的ADC在 SCLC的初步研究结果也非常振奋人心，这些创新药物正在从复发SCLC向ES-SCLC一线、维持治疗以及LS-SCLC的治疗中迈进，让我们看到SCLC患者未来将拥有更多、更好治疗选择的可能性。近年来，MRD在指导早期、局部晚期以及晚期NSCLC的治疗决策中发挥了重要的作用，通过MRD的动态监测，预测患者的治疗反应和预后，为SCLC患者制定更加个性化的治疗方案也将成为重要的研究方向。

此外，SCLC治疗真正实现突破还需要基础研究的探索。我们探索了巨噬细胞、NK细胞对SCLC免疫治疗的影响,也深入研究了PARP抑制剂、ATR抑制剂、Aurora抑制剂、多靶点TKI在SCLC的作用机制。通过单细胞测序、基因组测序和转录组测序，我们比较了治疗前后SCLC患者肿瘤组织、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA的多组学分子表型，揭示了SCLC化疗反应和耐药的潜在机制。目前，我们正在通过多组学研究来阐释SCLC肿瘤生态环境调控机制，探索SCLC适应性治疗策略，以实现个体化精准治疗，让SCLC患者的生存实现更大的飞跃。

参考文献：

1.Petty WJ, Paz-Ares L. JAMA Oncol. 2023 Mar 1;9(3):419-429.

2.Schabath MB, et al. Lung Cancer. 2014;86(1):14-21.

3.Horn L, Mansfield AS, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

4.Paz-Ares L, Chen Y, et al. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408.

5.Wang J, Zhou C, Cheng Y et al; Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

6.Rudin CM, Awad MM, et al. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.

7.Cheng Y, Han L,et al; JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.

8.Cheng Y, Fan Y,et al; J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.

9.Cheng Y, et al. 2023 ESMO #LBA93.

10.Cheng Y, Wang Q,et al. Br J Cancer. 2021 Aug;125(3):366-371.

11.Cheng, Y., Chen, J., Zhang, W. et al. Nat Med (2024).

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