喜讯！华奥泰自主研发全球首个靶向CD39/CD73双特异性抗体获NMPA批准进入...

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摘要

近日，浙江华海药业股份有限公司子公司，上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）收到NMPA通知，同意华奥泰自主研发的靶向CD39和CD73的双特异性抗体项目HB0046进入临床试验。

HB0046是一款First-in-Class创新型免疫检查点抑制剂，临床前研究表明在多个肿瘤适应症中展现出应用潜力。HB0046分子具备良好的安全性和抗肿瘤作用以及优异的CMC特性，有望在临床上为广大肿瘤患者、特别是那些PD-1/PD-L1治疗耐受或无效的患者带来获益。华奥泰总经理朱向阳博士对此表示期待并希望HB0046尽早启动临床研究，造福广大肿瘤患者。同时，HB0046的获批标志着华奥泰进一步建立并完善了纳米抗体筛选和双抗设计平台，为后续开发更多有临床价值的双（多）特异性抗体奠定基础。

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关于HB0046

ATP（三磷酸腺苷）-腺苷途径是肿瘤微环境关键的免疫调节机制之一，CD39和CD73蛋白是影响该途径的关键酶，在肿瘤微环境中广泛表达，尤其在肿瘤细胞和免疫细胞中高表达。CD39将免疫刺激ATP转变为AMP（一磷酸腺苷），CD73催化AMP转变成腺苷，腺苷能够通过与免疫细胞表面的受体结合来抑制免疫细胞的功能，促进肿瘤生长。研究表明同时阻断CD39和CD73能够协同增强抗肿瘤效果。

CD73蛋白由3个结构域组成，N端结构域包含2个锌离子结合位点，C端结构域含有底物AMP结合位点，N端和C端结构域通过一个短螺旋连接，该螺旋可控制CD73的运动。CD73存在“开放”和“封闭”两个构象，CD73通过开放构象和封闭构象的循环转变来发挥其酶活功能（如图1）。

图1 CD73催化AMP生成腺苷的结构示意图

和CD73以二聚体形式存在不同，CD39是一个单体结构酶（浅蓝色卡通结构），能够在镁离子（绿色圆球）的帮助下催化ATP（绿色棒状结构）生成AMP（如图2）。

图2 CD39和ATP复合物结构示意图 (AlphaFold 3预测)

HB0046是基于华奥泰杂交瘤和纳米抗体筛选平台自主开发的一款双特异性抗体，由抗CD39 的VHH（重链可变区）片段和抗CD73 的单抗连接而成。该双抗对CD39和CD73均保持高亲和力，并能有效抑制膜型和可溶型CD39和CD73的酶活，在CD39和CD73的酶活抑制以及ATP介导的T细胞增殖抑制方面展现出显著的协同效应。多个实体瘤和血液瘤模型显示HB0046优异的抗肿瘤效果；非人灵长类动物中开展的临床前试验结果显示HB0046呈非线性药代动力学特征，血浆稳定性良好，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示HB0046安全性和耐受性良好。

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竞争格局

目前，国内外以CD39或CD73为靶点的药物均未上市。有多个抗体和ADC项目正处于临床研究阶段，开发的适应症有非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等实体瘤。其中阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）进展最快，正处于三期临床阶段，用于同步放化疗后的不可切除NSCLC（非小细胞肺癌）治疗。华奥泰的HB0046是全球第一个进入临床阶段的CD39/CD73双特异性抗体。

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关于华奥泰

华奥泰生物是一家以自主开发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发，目前已有11个项目在临床阶段：包括已经进入关键临床，国内首家本土自研针对脓疱型银屑病（罕见病）的IL-36R单抗；和目前临床II期，在子宫内膜癌，非小细胞肺癌等多个肿瘤疾病中观测到积极信号的PD-L1/VEGF双抗；首个具有双重杀伤作用并针对难治性肿瘤的CD73-ADC等核心项目。

华奥泰目前正在积极寻找国内外合作伙伴，共同推进，合作开发，期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药，满足广大患者对可及性高、可负担性强生物药的需求，致力用创新改变世界！

(华海药业)