答案解析：比较不同抗板策略对CYP2C19 LoF等位基因携带者的影响

氯吡格雷是常用抗血小板药物，但其抗血小板反应存在个体差异，而指南不推荐进行常规血小板功能检测，临床应该如何制定安全有效的抗板策略？

阿司匹林和P2Y12受体抑制剂组成的双联抗血小板（DAPT）是治疗急性冠脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗患者的治疗基石。但不同的P2Y12受体抑制剂有所区别，特别是基因多态性与抗血小板药物的关系一直受到临床关注。对此，今年5月发表于Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother的一项研究[1]提供了新思路。

CYP2C19基因多态性影响抗血小板效果

大约60%的治疗患者携带CYP2C19功能缺失（LoF）等位基因，且在东亚人群中更常见，其中中国人群CYP2C19 LoF等位基因发生率高达58%[2]。因此评估和比较不同抗血小板策略对CYP2C19 LoF等位基因携带者的血小板高反应性（HPR）效果具有重要意义。

作为一种前体药物，氯吡格雷需要经过肝脏细胞色素P450酶（CYP）的代谢才能转化为有活性的代谢产物发挥临床作用[3-4]。既往已有许多研究评估CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板反应之间的关系[5-9]：CYP2C19 LoF等位基因（如CYP2C19 *2或CYP2C19 *3）是导致氯吡格雷活性降低的原因，并与心血管不良事件（MACE）风险增加有关。

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的抗血小板效果有显著影响，而HPR的存在增加了CYP2C19 LoF等位基因携带者的治疗复杂性。临床需进一步探索如何更好地为这些患者定制治疗方案，以平衡疗效和安全性。

新型P2Y12受体抑制剂，开启高效抗板新篇章

新近荟萃分析汇总分析了CYP2C19 LoF等位基因携带者接受PCI后不同的抗血小板治疗策略的12项RCT研究，使用标准剂量氯吡格雷（75 mg/天）作为比较策略。主要结局是血小板反应性，通过VerifyNow评估，并报告为P2Y12反应单位（PRU）；次要结局为高血小板反应性（HPR）率。

六种不同的抗血小板治疗策略，包括不同剂量的氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛以及辅助使用西洛他唑。与标准剂量氯吡格雷相比，普拉格雷10 mgod（MD-127.91；95%CI-141.04；-114.78）和替格瑞洛90 mg bid16（MD-124.91；95%CI-161.78；-88.04）在降低PRU方面表现最为显著。普拉格雷的较低剂量（5mg和3.75mg）也显示出明显的降低效果，但比不上10mg的疗效。而辅助使用西洛他唑和高剂量氯吡格雷仅显示出一定程度的PRU降低。总体而言，在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的CYP2C19 LoF等位基因携带者中，标准剂量的普拉格雷或替格瑞洛在降低血小板反应性方面最为有效。

图1研究主要终点[1]

这项研究为临床医生在选择抗血小板治疗策略时提供了重要的参考。特别是对于那些携带CYP2C19 LoF等位基因的患者，选择正确的抗血小板药物和剂量对于预防心血管事件至关重要。然而，由于药效学结果并不直接等同于临床结局，因此仍需要更多的临床研究来验证这些发现，并确定它们对患者预后的实际影响。

既往研究提示对于患者进行基因检测后制定DAPT的策略获益有限，相关指南和共识不推荐常规进行基因检测，证据亦不支持基于快速基因型检测选择P2Y12受体抑制剂，或常规使用血小板功能检测来指导抗血小板治疗[10]。2021年发布的《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》表示仅推荐在特定情况下，如高出血风险患者，可以进行血小板功能和基因分型检测指导的DAPT降阶治疗[11]。

总结

目前抗血小板治疗临床关注点，更多地集中在平衡抗血小板治疗的临床获益与风险。新研究为临床制定抗血小板策略提供了新思路，选择能规避基因多态性的抗血小板药物，有助于降低心血管及死亡风险，不增加出血风险。

参考文献：

[1]Galli M, Occhipinti G, Benenati S, et al. Comparative effects of different antiplatelet strategies in carriers of CYP2C19 loss-of-function alleles: a network meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. Published online May 16, 2024.

[2]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J].中华神经科杂志, 2022, 55(10):1071-1110.

[3]Niu X, Mao L, Huang Y, Baral S, Li JY, Gao Y, et al. CYP2C19polymorphism and clinical outcomes among patients of different races treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. J Huazhong Univ Sci Technol - Med Sci. 2015;35:147–56.

[4]Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF, Combalbert J, Picard C, Maffrand JP, et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000;84:891–6.

[5]Viviani Anselmi C, Briguori C, Roncarati R, Papa L, Visconti G, Focaccio A, et al. Routine assessment of on-clopidogrel platelet reactivity and gene polymorphisms in predicting clinical outcome following drug-eluting stent implantation in patients with stable coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv. 2013;6:1166–75.

[6]Campo G, Parrinello G, Ferraresi P, Lunghi B, Tebaldi M, Miccoli M, et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention: relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57:2474–83.

[7]Choi IJ, Koh YS, Park MW, Her SH, Choi YS, Park CS, et al. CYP2C19 loss-of-function alleles are not associated with clinical outcome of clopidogrel therapy in patients treated with newergeneration drug-eluting stents. Med (United States). 2016;95: e4049.

[8]Liu Y, Liu N, Li W, Shao H, Zhi H, Li J. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention. Pharmacology. 2013;91:165–72.

[9]Siasos G, Oikonomou E, Vavuranakis M, Kokkou E,Mourouzis K,Tsalamandris S, et al. Genotyping, platelet activation, and cardiovascular outcome in patients after percutaneous coronary intervention:two pieces of the puzzle of clopidogrel resistance. Cardiol. 2017;137:104–13.

[10]Valgimigli M, Aboyans V, Angiolillo D, et al. Antithrombotic treatment strategies in patients with established coronary atherosclerotic disease. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023, 9(5): 462-496.

[11]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2021,49(5):432-454.

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