那些DC们：ADC、SMDC和DAC

引言：近年来，研究人员成功开发和探索了抗体-药物偶联物 （ADC）、小分子-药物偶联物 （SMDC） 和降解剂-抗体偶联物 （DAC），以增强化疗药物递送。这些偶联药物能够靶向递送并提高毒素治疗效果。它们有哪些异同、各自的优势、发展现状和前景？

1、ADC、SMDC、DAC定义

抗体-药物偶联物 （ADC：Antibody-Drug Conjugates）：ADC是复杂的分子，包含与生物活性细胞毒性（抗癌）有效载荷或药物相连的抗体。这些创新化合物利用单克隆抗体（mAb）的靶向特性和细胞毒性药物的癌症杀伤能力，旨在以显着的特异性区分健康和患病组织。

小分子药物偶联物 （SMDC：Small Molecule-Drug Conjugates）：SMDCs代表了一种很有前途的靶向治疗方法，利用小分子作为靶向配体，在肿瘤微环境中选择性地释放强效细胞毒性药物。这种方法通过精确靶向恶性细胞，同时最大限度地减少全身毒性，增强了抗癌药物的治疗潜力。

降解剂-抗体偶联物 （DAC：Degrader-Antibody Conjugates ）：DAC 是一种新型实体，它通过化学接头将蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 有效载荷与单克隆抗体合并。与孤立的任何一种技术相比，这种新兴的治疗方式具有提高疗效和提高安全性的潜力。通过利用单克隆抗体的精确度和 PROTAC 有效载荷的细胞破坏能力，DAC 有望靶向降解致病蛋白，同时保留健康组织。

这些偶联药物平台中的每一个都代表了靶向癌症治疗领域的重大进步，具有独特的作用机制和潜在优势。然而，需要进一步的研究和开发工作才能充分发挥其临床潜力。

2、ADC、SMDC和DAC的作用机理

ADC的作用机理 ：ADC的主要抗肿瘤作用是通过靶向肿瘤细胞的细胞毒性有效载荷。在mAb与靶抗原结合时，ADC被内化到肿瘤细胞中。最终的接头分解促进了有效载荷的细胞内释放，在那里它发挥了微管或DNA的破坏作用。

SMDC的作用机理 ：SMDC旨在靶向癌细胞内的特定细胞通路或结构。它们比抗体更容易穿透细胞膜，并将细胞毒性药物直接递送至细胞内靶标，导致细胞死亡。

DAC 的作用机制 ：DAC 使用抗体选择性识别并结合特定的细胞表面蛋白。一旦结合，它们就会促进靶蛋白内化到细胞中。随后，DAC 使用偶联降解剂来触发细胞内蛋白质降解机制，标记目标蛋白质以供蛋白酶体分解。这个过程最终导致目标蛋白的降解，为治疗干预提供精确且有针对性的方法。

3、ADC、SMDC 和 DAC 的优点

ADC、SMDC 和 DAC 在增强药物靶向性、减少副作用和治疗难治性疾病方面都有共同的优势。此外，每种类型的payload都有其独特的优势，使它们能够在不同的治疗环境中发挥关键作用。

ADC的独特优势

a.高特异性：高度特异性的抗体成分使ADC能够精确靶向特定的细胞表面抗原。

b.高载药量：ADC可以携带高剂量的药物，增强治疗效果。

c.适用性广泛：ADC广泛应用于癌症治疗，已有多种ADC药物上市或在研。

SMDC的独特优势

a.细胞渗透：SMDC 的小分子特性使其更容易渗透细胞并靶向细胞内途径。

b.成本效益：与ADC和DAC相比，SMDC通常具有较低的生产成本，并且更容易大规模生产。

DAC的独特优势

a.新颖机制：DAC通过降解靶蛋白发挥作用，提出了一种不同于传统药物机制的新颖治疗策略。

b.避免耐药性：通过降解靶蛋白来治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题。 c.适用性广：理论上，DAC可以针对多种不同的蛋白质靶点，使其适合各种潜在的应用。

4、ADC、SMDC、DAC的临床进展

截至目前，ADC、SMDC、DAC均在临床研究中取得了具体成果。

4.1 已批准的 ADC 和临床试验中

ADC是这三类药物中临床应用最广泛的， 已有多种ADC获批用于治疗各种类型的癌症。

迄今为止，总共有 独钟种 ADC 已获得 FDA 批准，包括 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla™)、brentuximab vedotin (Adcetris™)、inotuzumab ozogamicin (Besponsa™)、gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) ™)、Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti™)、polatuzumab vedotin-piiq (Polivy™)、Enfortumab vedotin (Padcev™)、Sacituzumab govitecan (Trodelvy)、曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu™)、belantamab mafodotin-blmf (Blenrep™)、于 2022 年 11 月 22 日从 FDA 撤回）、loncastuximab tesirine-lpyl (ZYNLONTA™)、tisotumab vedotin-tftv (Tivdak) 和 mirvetuximab soravtansine (ELAHERE™)。

4.2临床试验中的 SMDC

SMDC 的研究相对较新，但它们已经在某些癌症治疗领域显示出潜力。SMDC的部分产品已进入临床试验阶段，主要专注于特定类型实体瘤和血癌的治疗。药物的具体例子有限，大多数仍处于早期或一期临床试验阶段。

虽然 SMDC 的研究相对较新，但它们在癌症治疗的特定领域显示出了巨大的潜力。一些 SMDC 已进入临床试验，特别是针对特定类型的实体瘤和血癌。然而，具体的药物例子有限，大多数仍处于早期或一期临床试验阶段。

• VIP236

VIP236 由 Vincerx Pharma 开发，被认为是一种开创性的 SMDC 药物。VIP236 采用独特的设计，旨在有效治疗侵袭性和转移性癌症患者。它以激活的 αvβ3 整合素为目标，特异性归巢至肿瘤部位，并通过中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 在肿瘤微环境中有效裂解。在临床前研究中，VIP236 在来自患者的各种肿瘤类型的小鼠模型中表现出显着的抗肿瘤活性。此外，VIP236已显示出穿透血脑屏障的潜力，从而降低脑转移的可能性。目前，VIP236正在进行一期人体临床剂量递增试验，主要针对晚期实体瘤患者。该药物的早期安全性评估和临床活性显示出有希望的结果。

Vincerx Pharma 在 2024 年4月发布初步临床试验数据。VIP236在经过大量预处理的转移性实体瘤患者中显示出临床活性的积极迹象，包括肿瘤减少，以及安全性的改善。

• Enitociclib 恩尼托西利布

Vincerx Pharma 的另一种药物 Enitociclib 也处于一期临床试验中。这是一种高选择性 CDK9 抑制剂，与 Venetoclax 和 Prednisone 联合用于治疗淋巴瘤。该药物在早期临床研究中已显示出对血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗效果。

4.3 临床试验中的 DAC

目前，全球DAC的发展仍处于早期阶段，真实的临床效果还需要时间。

5、总结

ADC、SMDC 和 DAC 在制药领域有着光明的前景。它们在治疗各种疾病，特别是癌症方面展现出巨大的潜力，每种疾病都有其独特的优势。随着合成、缀合、靶向和结构优化技术的不断进步，其功效和安全性将进一步提高，其开发和应用将更加广泛和精准。

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