中国团队解码糖尿病治疗：基因多态性引领个体化治疗

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了RASGRP1基因多态性与2型糖尿病患者血管并发症之间的关联。这项研究通过大规模队列研究和长期随访，不仅为理解糖尿病的遗传学基础提供了新的视角，而且对推动糖尿病的个体化治疗具有重要意义。

2型糖尿病（T2DM）可导致胰岛素分泌减少和外周组织对胰岛素的抵抗，其疾病负担不仅包括血糖控制，还可造成心血管疾病、肾衰竭等严重并发症，严重影响患者的生活质量和预期寿命。尽管临床已经发现了多种与T2DM相关的遗传变异，但这些变异如何影响疾病的病理机制，以及如何影响药物治疗的效果，仍然是悬而未解的问题。此外，T2DM的治疗策略也亟需个体化，以提高疗效并减少不良反应。

2024年5月，中南大学湘雅医院临床药理研究所副所长张伟教授团队在BMC旗下期刊《Cardiovascular Diabetology》发表了一篇题为《Association of RASGRP1 polymorphism with vascular complications in Chinese diabetic patients with glycemic control and antihypertensive treatment》的研究，探讨了一种重要的信号转导蛋白——RASGRP1的基因多态性与糖尿病血管并发症之间的关系，尤其是在控糖和降压治疗的患者中为临床更好地理解T2DM的病理机制提供了理论基础，也可能为开发新的治疗策略提供了依据。

图1：RASGRP1的EF臂通过二酰基甘油(DAG)结合域与钙离子结合

研究方法

本研究是一项回顾性队列研究，旨在探索RASGRP1基因多态性与T2DM患者心血管并发症之间的关联，从而为T2DM患者的个体化治疗提供更多证据。研究基于中国61个中心的ADVANCE临床试验队列，共纳入1357名高危糖尿病患者，进行了为期5年的随访。研究人员将受试者随机分为两组，强化降糖治疗组接受培哚普利-吲达帕胺或安慰剂治疗以控制血压，标准降糖对照接受改良释放型格列齐特或当地标准治疗以控制血糖。

研究结果

RASGRP1基因多态性与血管事件的关联

研究发现，RASGRP1基因的rs7403531位点多态性与T2DM患者的血管事件具有显著关联。在低血糖和抗高血压治疗中，与CC基因型的携带者相比，CT/TT基因型的患者在主要微血管事件的风险上表现出显著降低（HR=0.41, 95%CI 0.21–0.80, P=0.009），这表明该基因位点的T等位基因可能对T2DM患者的微血管保护具有积极作用。

图2：Rs7403531基因变异对不同控糖治疗下主要微血管事件累积风险的影响

HbA1c水平与RASGRP1基因多态性的关联

虽然RASGRP1基因多态性与血管并发症的风险存在关联，但研究并未发现RASGRP1的遗传变异对HbA1c水平有显著影响。数据显示，强化低血糖治疗组的T2DM患者平均HbA1c水平为6.77%，而标准低血糖治疗组的平均HbA1c水平为7.37%。

在强化低血糖治疗组中，RASGRP1 rs7403531、rs12593201和rs56254815位点的基因型与HbA1c水平之间没有观察到统计学上的显著相关性，这一发现与既往研究存在差异。然而，研究人员发现，RASGRP1 rs7403531位点可能并不通过影响HbA1c水平来发挥作用，这可能意味着该基因位点对糖尿病治疗的影响机制可能与血糖控制独立。

图3：RASGRP1基因变异对HbA1c(%)水平的影响。强化治疗组(左)、标准对照模式(右) 的T2DM患者对rs7403531（A）、rs12593201（B）和rss56254815（C）的反应。

RASGRP1基因多态性对眼部并发症的影响

研究还观察到RASGRP1 rs7403531位点与眼病事件的密切关联。CT/TT基因型的患者在强化低血糖治疗下，主要眼病事件的风险降低（HR = 0.44, 95% CI 0.20–0.94, P = 0.03），但轻微眼病事件的风险却有所增加（HR = 1.41, 95% CI 1.00–2.00, P = 0.05）。这提示在针对眼病的预防和管理中，可能需要考虑患者的基因型特征，以实现更为精准的治疗方案。

图4：Rs7403531基因变异对不同控糖治疗下主要视网膜病变事件累积风险的影响

图4：Rs7403531基因变异对不同控糖治疗下次要视网膜病变事件累积风险的影响

RASGRP1基因多态性与肾病事件的联系

在肾病事件方面，rs7403531位点同样显示出与T2DM患者肾病进展的关联。在标准血糖控制的患者中，CT/TT基因型的携带者次级肾病的风险较低（HR = 0.48, 95% CI 0.25–0.92, P = 0.03），这可能意味着在血糖控制策略中，基因型信息可以为临床决策提供辅助。

图5：Rs7403531基因变异对不同控糖治疗下主要肾病事件累积风险的影响

图5：Rs7403531基因变异对不同控糖治疗下次要肾病事件累积风险的影响

RASGRP1基因多态性对血压反应的影响

在抗高血压治疗方面，RASGRP1 rs56254815位点的AG/GG基因型患者在治疗组中平均收缩压下降幅度更大（P = 0.04），而在安慰剂组中，该基因型的患者的血压则相对较高（P = 0.02）。这表明RASGRP1 rs56254815位点的G等位基因可能与T2DM患者的血压控制效果相关，为高血压的个体化治疗提供了潜在的遗传标记。

图6：Rs7403531基因变异对加强治疗组和安慰剂组在随访期间收缩压的影响

RASGRP1基因多态性与脑血管事件的关联

值得注意的是，RASGRP1 rs7403531位点的CC基因型患者在安慰剂组中所有脑血管事件的风险增加（HR = 2.24, 95% CI 1.11–4.51, P = 0.025），而在积极抗高血压治疗下，CC基因型患者所有脑血管事件的风险显著降低（HR = 0.47, 95% CI 0.21–1.03, P = 0.06）。这一发现提示在脑血管事件的预防中，针对特定基因型的抗高血压治疗可能更为有效。

RASGRP1基因多态性对冠状动脉心脏病事件的影响

与脑血管事件相反，CC基因型患者在安慰剂组中冠状动脉心脏病事件的风险较低（HR = 0.48, 95% CI 0.23-1.00, P = 0.049），这表明RASGRP1 rs7403531位点的CC基因型可能与冠状动脉心脏病的低风险相关。然而，这一发现需要在更大的样本和不同的人群中进一步验证。

总结

本研究采用大规模的多中心队列和长期的随访的研究方法，为临床理解RASGRP1基因多态性在T2DM患者中的心血管预后提供了新的视角。研究结果强调了在临床实践中根据患者的遗传背景选择适当的治疗方案的重要性，提示了个体化医疗在糖尿病管理中的潜在价值。此外，本研究还为未来的精准医疗研究提供了方向，即通过遗传学手段预测患者的治疗反应，从而实现更有效的疾病管理。

参考文献：

Zhou J, Xu B, He F, et al. Association of RASGRP1 polymorphism with vascular complications in Chinese diabetic patients with glycemic control and antihypertensive treatment[J]. Cardiovasc Diabetol. 2024, 23(1):166. doi: 10.1186/s12933-024-02267-2.

编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏