杨谨教授：转移性三阴性乳腺癌治疗策略梳理，共同推动诊疗精准化丨2024 CSCO乳腺癌规范化诊疗研修班

前言

由中国临床肿瘤学会、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的2024CSCO乳腺癌规范化诊疗研修班于2024年6月21日—23日在北京举行。内容主要包括“科学前沿、新药研发、诊疗指南、分类治疗、学术交流”等板块。该学习班旨在推广乳腺癌诊疗指南，传递国际乳腺癌领域最新进展，加强抗肿瘤药物的临床研究方案设计及解读，为广大医生分享学科发展经验。值此之际，医脉通特邀西安交通大学第一医院杨谨教授谈转移性三阴性乳腺诊疗策略。

专家简介

杨谨教授

• 医学博士，主任医师/教授，博士生导师

• 西安交通大学第一医院癌症中心主任，精准研究中心主任，肿瘤学系副主任

• 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国女医师协会临床肿瘤专委会常委

• 中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长

• 中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员

• 陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员

• 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

• 陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委

• 西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

• 美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者

• 陕西省五一巾帼标兵

• 发表论文50余篇，SCI收录47篇

• 主持国家自然科学基金面上项目4项

• 获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
  

晚期三阴性乳腺癌诊疗策略再梳理

非常高兴参加“2024乳腺癌规范化诊疗研修班“，来自全国各地的专家同道齐聚一堂，学指南、用指南，聚焦乳腺癌的热点和难点问题，剖析病案，并展开非常精彩的讨论。在本次会议上，杨谨教授带来“转移性三阴性乳腺癌的治疗策略”主题报告，主要围绕2024年晚期三阴性乳腺癌诊疗更新要点展开。目前国际上，三阴性乳腺癌的整体治疗策略精准化的雏形已显露，如晚期三阴性乳腺癌中，临床上首先要明确诊断，进行PD-L1、胚系BRCA、PI3K、HRD、TMB等biomarker的精准检测。其次，选择适宜的诊疗路径和策略，如NCCN指南推荐对于PD-L1阳性患者，可选择免疫联合化疗；对于胚系BRCA突变患者，可考虑PARP抑制剂；在化疗及后线治疗中可选择ADC药物。随着国际新药的研发进展，晚期三阴性乳腺癌的治疗纳入了越来越多的药物。在这样的国际大背景下，我国晚期三阴性乳腺的整体治疗策略也随之更新。

化疗仍是“中流砥柱”

今年在解救治疗板块，化疗较去年无明显变动。首先，传统化疗仍然是晚期三阴性乳腺癌治疗的“中流砥柱”，依据紫杉类之类敏感性进行分层。解救化疗的I级推荐共纳入14个不同的化疗方案，如紫杉类治疗敏感患者，推荐白蛋白结合型紫杉醇单药治疗（1A）；联合治疗策略中，除国际上推荐的GT、TX方案外，还纳入了TP方案。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的GAP研究提示，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂（GAP）优于GP方案，中位无进展生存期（PFS）超9个月，中位总生存期（OS）超24个月，成为临床中常用的联合治疗方案。在紫杉类治疗耐药患者中，单药I级推荐包括基于304临床研究的艾立布林。该研究提示，在中国患者中，艾立布林较长春瑞滨可明显延长PFS，并列为1A证据级别的推荐；联合治疗策略中，1A证据级别的推荐包括优替德隆联合卡培他滨，主要因为优替德隆作为中国原研药，相较于卡培他滨获得了PFS和OS改善。

免疫治疗推荐升级

在2022年，考虑到蒽环的剂量限制，使其在晚期三阴性乳腺癌的使用受到一定影响，《CSCO乳腺癌诊疗指南》将“蒽环和紫杉类治疗失败”分层调整为“紫杉类治疗失败”。并且，免疫联合化疗、PARP抑制剂以及ADC类药物进入指南II、III级推荐，但由于当时药物可及性较差，未纳入进I级推荐。今年，三阴性乳腺癌解救治疗板块变动最大的部分，是免疫联合治疗的独立列表，主要是基于两个非常重要的临床试验——KEYNOTE-355和TORCHLIGHT研究。在该表中，免疫联合治疗策略同样按照紫杉类治疗醇敏感/失败分层。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇及GP方案对比单纯化疗的疗效和安全性，主要研究终点为PD-L1阳性患者PFS、OS双终点。结果提示，对于PD-L1≥10患者，联合治疗组相较于单纯化疗组获得了PFS和OS的延长，OS近24个月。基于此，帕博利珠单抗联合治疗也被写入国际指南。TORCHLIGHT研究是由江泽飞教授牵头的国内首个在晚期三阴性乳腺癌免疫治疗领域取得积极结果的III期注册临床研究。该研究提示，特瑞普利单抗联合化疗可显著改善PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的PFS，且无论患者PD-LI表达如何，均有明显的OS获益趋势，OS超32个月。TORCHLIGHT研究的独特性在于，首先，特瑞普利单抗（240mg，第一天）联合白蛋白结合型紫杉醇（125mg/m2，第一、八天）（每三周）方案更加贴近我国临床实践；其次，研究采用的是我国自主创新研发的JS311抗体检测平台，该平台界定的CPS≥1患者整体阳性率达56.8%，使得未来我国晚期三阴性乳腺癌患者，可能应用该检测平台发现更多的PD-L1阳性患者能够获益于免疫联合化疗。

BRCA突变的精准检测、精准识别、精准人群的突破

OlympiAD临床研究提示，对于前线经含铂治疗的铂敏感或未经含铂治疗的、BRCA 1/2胚系突变的、HER2阴性晚期乳腺癌患者，奥拉帕利相较于化疗可显著延长PFS（HR=0.43），疾病进展风险可降低57%。在今年指南中，奥拉帕利纳入BRCA 1/2基因突变的三阴性乳腺癌解救化疗的III级推荐（2A）。

ADC“横空出世”，未来可期

戈沙妥珠单抗在去年获批了我国的三阴性乳腺癌治疗的适应证，随着药物可及性的提升，目前也纳入了指南推荐。ASCENT研究提示，戈沙妥珠单抗相较于医生选择的化疗治疗经二线化疗的三阴性乳腺癌患者的PFS显著延长，达到了5.6个月，OS延长至12.1个月。亚组分析显示，对于不同的亚组，如化疗、新辅助及术后辅助进展患者、年龄≥65岁的老年患者，以及初始是非三阴后转化为三阴性乳腺癌的患者，OS是全线获益的，而且该研究入组患者为既往经紫杉类、蒽环类、铂类，以及约30%经免疫治疗患者。在今年指南中，戈沙妥珠单抗纳入三阴性乳腺癌解救治疗的II级推荐（2A）。

在今年的ASCO大会，随机对照III期OptiTROP-Breast01研究公布，结果提示，国产原研靶向TROP-2的ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）取得了较好的客观缓解率，达到了45.4%，而且PFS也获得了显著延长以及OS改善。未来，期待国产原研ADC药物成为三阴性乳腺癌的治疗新选择。

新增章节——HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗

今年，另外一个非常大的变化，是HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗的单独列章，主要是基于这部分患者的治疗需求，并且有77%的CSCO BC专家投票认为可以列为单独的分型给予患者治疗。在DESTINY-Breast04（DB04）研究中，激素受体阴性/HER2低表达乳腺癌患者能够同样从德曲妥珠单抗（T-DXd）中获益，取得PFS、OS的延长，尽管它是一个探索性研究终点。此外，在今年ASCO大会上刚刚更新的DB06研究，进一步对HER2低表达的下限进行“下探”，如果对三阴性乳腺癌进行五次活检，约100%的患者可能出现HER2低表达，因此未来三阴性乳腺癌或面临着不同ADC类药物序贯治疗的挑战。但前提是，临床上必须明确不同ADC类药物具体的耐药机制和最佳的治疗顺序。

小结

总体来说，晚期三阴性乳腺癌的整体治疗策略，应为“找特点、看靶点”。传统的化疗仍然发挥着“基石”作用，并依据紫杉类敏感性进行分层治疗，新老药物的交替丰富了治疗的选择。在免疫治疗方面，注重精准人群的选择，以PD-L1阳性为“突破口”，中外药物并存。令人欣喜的是，一位38岁晚期三阴性乳腺癌患者在西安交通大学第一医院参加TORCHLIGHT临床研究，通过免疫联合治疗，目前达到了53个月的生存，疗效非常理想。此外，胚系BRCA突变的精准检测、精准人群的识别，也作为三阴性乳腺癌治疗上重要的分层。同时，ADC类药物在一定程度上丰富了我国三阴性乳腺癌一线后的治疗选择，并且非常期待新型ADC药物联合免疫治疗能够在后KEYNOTE-522时代，为三阴性乳腺癌治疗带来更多进展和突破，为患者提供更多治疗选择。

编辑：Uni

审校：杨谨教授

排版：Uni

执行：Uni

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