Science：可见光催化的分子间[2+2]反应构建氮杂环丁烷

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导读

近日，美国密西根大学(University of Michigan)Corinna S. Schindler课题组与美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)Heather J. Kulik课题组发展了可见光介导的三线态能量转移催化，实现了具有匹配前沿分子轨道能量的烯烃与非环肟的氮杂Paternò-Büchi反应。DFT计算表明，[2+2]-环加成和烯烃二聚化之间的竞争决定了反应的成功。反应组分之间的前沿轨道能量匹配降低了过渡态能量(ΔGǂ)值，从而提高了反应性。文章链接DOI：10.1126/science.adj6771。

（图片来源：Science）

正文

氮杂环丁烷是一种四元氮杂环，其具有一系列重要的性质，包括增加三维性，改善药代动力学和降低亲脂性等。与含有五元和六元氮杂环的药物相比，FDA批准的含有氮杂环丁烷的药物很少，仅占目前药物<1%的比例。这在一定程度上可归因于其构建方法有限，从而阻碍了氮杂环丁烷引入到药物分子中。一个特别的挑战是合成2号位和4号位不同取代的氮杂环丁烷，这是当前药物设计中充分发挥其应用潜力所必需的（Fig. 1A）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

传统上，氮杂环丁烷可以通过非环胺的亲核取代、β-内酰胺的还原或氮杂双环丁烷的张力释放来获得。然而，这些方法通常需要苛刻的反应条件或复杂的起始原料的预官能团化。氮杂环丁烷最直接的合成方法是亚胺和烯烃的[2+2]环加成，称为氮杂Paternò–Büchi反应。虽然利用[2+2]环加成反应生成环丁烷和氧杂环丁烷已经得到了很好的发展，但氮杂Paternò–Büchi反应仍然有待探索。这主要是由于在捕获亚胺激发态方面存在一定的挑战，因为亚胺激发态会通过异构化迅速释放，从而阻碍了环加成过程发生。最近，美国密西根大学Corinna S. Schindler课题组与美国麻省理工学院Heather J. Kulik课题组利用可见光催化烯烃与非环肟的氮杂Paternò-Büchi反应，实现了取代氮杂环丁烷的构建（Fig. 1B）。

（图片来源：Science）

首先，作者以苯乙烯8和肟9或10作为模板底物对反应进行了初步尝试，并进行了条件优化（Fig. 2）。通过一系列条件筛选作者得出当使用Ir1(1 mol%)在乙腈（2M）中，风扇冷却的条件下反应20小时可以以83%的核磁产率和67%的分离产率得到氮杂环丁烷产物12（d.r. = 1.2:1）。

（图片来源：Science）

在得到了最优反应条件后，作者对非环烯烃和肟的底物兼容性进行了考察（Fig. 3）。实验结果表明一系列苯乙烯，包括电中性(11和12)、供电子(13-16)和吸电子(17-19和23)的例子，均与最佳反应条件兼容，且对甲氧基(13和14)和邻甲氧基(16)苯乙烯的产率最高可达80%。具有扩展π体系的烯烃也可兼容(22)，杂芳基烯烃(30和31)参与反应生成的产物产率可高达55%。此外，1,1-二取代(21)和1,2-二取代(20)烯烃以及共轭二烯也可参与反应形成相应的氮杂环丁烷产物。取代肟的兼容性同样良好，既可以兼容吸电子基，也可以兼容供电子基。值得注意的是，将反应从0.25 mmol扩大到2.0 mmol规模时（13），产率可达到61%，证明了此转化的实用性。此方法的一个局限性是酮类衍生的肟是不具反应性的。由于此转化的机理包含苯乙烯三线态双自由基与肟之间的成键为决速步，因此作者认为肟碳周围的空间位阻阻止了反应发生。

（图片来源：Science）

接下来，作者探索了环状烯烃的兼容性（Fig. 4）。实验结果表明，一系列环状烯烃均可兼容，以19-90%的产率得到相应的双环或三环产物42-55。此外，一系列复杂生物活性分子，如vanillin, D-galactose, indomethacin, estrone, camphor等均可兼容，以33-72%的产率得到相应的产物56-61。为了进一步证明此转化的实用性，作者实现了2,3-epi-和4-epi-penaresidin B的合成。作者首先利用62的氢化以64%的产率得到63，并通过63中甲氧基的消除以77%的产率得到二烯64。当时用64与肟65反应可以得到相应的氮杂环丁烷产物。产物经部分纯化后，用Red-Al[二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠]还原可以以30%的产率得到氮杂环丁烷醇66。最后经过一锅氢化和脱保护后，以47%的收率得到2,3-epi-和4-epi-penaresidin B (67)。

（图片来源：Science）

为了深入理解反应机理，作者进行了机理探索（Fig. 5）。首先电化学实验表明，反应中的两种底物均不容易被光催化剂氧化或还原，因此符合EnT机理。随后作者要确定哪个底物经历敏化成为三线态。由于苯乙烯8和肟10均具有活性，因此两者都可以被催化剂敏化（Fig. 5A）。结果表明，在最佳反应条件下，生成了苯乙烯二聚体68和异构化的肟69，两者均可分别获得三线态I1和I2。Stern–Volmer淬灭实验表明，苯乙烯8的淬灭常数(KSV = 2.56 mM−1)远大于肟10(KSV = 0.01 mM−1)，这与光催化剂参与的能量转移相一致。考虑到溶液中存在过量的苯乙烯8，表明苯乙烯更有可能被敏化到其三重态I1，并与肟10引发期望的环加成反应。活化和非活化的底物对之间的对照反应进一步证实了苯乙烯的三线态I1是观察到的反应性的主要原因（Fig. 5B，5C）。

基于上述实验结果，作者提出了可能得反应机理：首先，苯乙烯8被光催化剂敏化为三线态I1，随后与基态肟10结合形成三线态1,4-双自由基I3。然后，该双自由基通过最小能量交叉点和自发环闭合形成氮杂环丁烷产物12。DFT计算表明，决速步骤三线态苯乙烯和基态肟的初始结合，通过过渡态TS1形成1,4-双基中间体I3（Fig. 5D）。由于在此转化过程中观察到了苯乙烯二聚体68，因此计算出苯乙烯二聚体(TS2)的过渡态能量(ΔGǂ)比TS1的能量(ΔΔGǂ)高~4.5 kcal/mol。这与氮杂环丁烷12的形成和苯乙烯二聚化形成68之间的竞争是一致的。

（图片来源：Science）

最后，作者深入探索了哪些因素使得此转化能够实现以前无法实现的非环肟和烯烃之间的分子间反应，以及哪些因素导致此转化的高产率（Fig. 6）。实现结果表明，实现此过程必须满足两个要求：(i)过渡态能量ΔGǂ必须足够低，以与烯烃二聚化竞争；(ii)肟和烯烃底物的边界轨道能量匹配良好，如小的边界轨道能量差ΔEFO所证明。活化的肟-烯烃对可以满足这两个要求，但非活化的肟-烯烃对则不能满足这两个要求。因此，非活化的底物在这种转化中没有反应性。该转化的产率受前沿轨道能量匹配和肟碳的位阻影响，轨道能量匹配越好，位阻越小，总体产率越高。

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总结

Corinna S. Schindler课题组与Heather J. Kulik课题组发展了可见光介导的烯烃与非环肟的氮杂Paternò-Büchi反应。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，实现了一系列取代的氮杂环丁烷的合成。通过DFT计算，作者得出[2+2]-环加成和烯烃二聚化之间的竞争是决定反应成功的关键。

文献详情：

Visible light–mediated aza Paternò–Büchi reaction of acyclic oximes and alkenes to azetidines.

Emily R. Wearing, Yu-Cheng Yeh, Gianmarco G. Terrones, Seren G. Parikh, Ilia Kevlishvili, Heather J. Kulik*, Corinna S. Schindler*.

Science ,2024, 384, 1468-1476.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj6771.

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