JACS：铑催化联烯或炔烃的氢砜化对映选择性合成烯丙基砜

导读

近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组首次报道了一种铑催化联烯或炔烃与亚磺酸钠的高度区域和对映选择性氢砜化反应（hydrosulfonylation），合成了一系列手性烯丙基砜衍生物（allylic sulfones）。其中，C1-对称的P,N-配体（Rax, S, S）-StackPhim是实现高度区域选择性（>20:1）和对映选择性（高达97%ee）的关键。值得注意的是，该反应操作简单，条件温和，可用于快速制备具有广泛官能团的手性烯丙基砜。此外，叔丁基二甲基硅基甲烷亚磺酸钠（tert-butyldimethylsilyloxymethanesulfinate）的使用，使得能够在保护的羟甲基产物的简单转化后，合成各种手性砜衍生物。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c05629

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

砜是药物和生物活性分子中的特权结构单元，是有机合成中的多功能中间体，也是羰基的生物电子等排体。因此，诸多研究团队一直致力于砜类化合物尤其是α-手性砜的合成，。目前，化学家们已经开发了几种通过加氢官能团化制备手性烯丙基砜的方法，这是一种制备含有手性烯丙基取代的原子经济性方法。2014年和2017年，Breit课题组（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 16124; Chem. Commun.2017, 53, 4966.）报道了铑催化炔烃或联烯与磺酰肼的氢砜化反应，以外消旋方式合成了一系列末端烯丙基砜。其中，当使用手性二芳基二膦作为配体时，仅获得中等对映选择性的产物（Figure 1A）。随后，Breit课题组（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 3121; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 15818.）开发了一种间接性对映选择性氢砜化反应，涉及铑催化联烯与硫醇形成硫酯中间体，并通过进一步的氧化，合成了一系列手性烯丙基砜（Figure 1B）。最近，资伟伟（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 15860.）与周其林院士（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 2948.）课题组也分别报道了钯催化1,3-二烯的不对称氢砜化反应，合成了一系列内烯丙基砜衍生物。然而，对于联烯或炔烃直接参与的对映选择性氢砜化反应，仍有待进一步的探索。近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组首次报道了一种铑催化联烯或炔烃与亚磺酸钠的高度区域和对映选择性的氢砜化反应，合成了一系列手性末端烯丙基砜衍生物（Figure 1C）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以环己基联烯1a与对甲苯亚磺酸钠2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Rh(COD)Cl]2（3 mol %）作为催化剂，L8（6 mol %）作为手性配体，PhCO2H（50 mol %）和B(OH)3（1.5 equiv）作为氢源，在DCM溶剂中室温反应18 h，可以75%的收率得到产物3a，区域选择性（3a:4a）>20:1，ee为92%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对联烯底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，当联烯底物中的R为环己基、不同取代的烷基以及不同电性取代的芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3k和3m-3p，收率为48-90%，ee为77-96%。其中，含有烷氧羰基、烯基、卤素、胺基、游离羟基、受保护醇等取代的底物，均与体系兼容。然而，对于双取代联烯底物，仅以较低的收率以及较低的对映选择性得到产物3l。值得注意的是，利用该策略可以82%的收率和77% ee得到具有季碳手性中心的产物3p。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者对炔烃的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究结果表明，当末端炔烃底物中含有不同的烷基、环戊基以及不同电性取代的芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物3j、3n、3o和3q-3y，收率为43-90%，ee为88-97%。其中，含有-OH、-STol、-CN、-NTsBoc取代的末端炔烃底物，均与体系兼容。同时，改变末端炔烃底物，可使反应具有更高对映选择性，如产物3j、3n和3o。然而，3-芳基-1-丙炔未能有效的制备芳基取代的烯丙基分子。

同时，作者还对亚磺酸钠的底物范围进行了扩展（Table 4）。当亚磺酸钠底物中含有不同电性取代的芳基、-Me、-Bn、-Et和-CH2OTBS时，均可顺利反应，获得相应的产物3z和3aa-3af，收率为73-90%，ee为81-93%。其中，对于简单的烷基取代的亚磺酸钠，对映选择性略有降低，如3ac-3ae。不幸的是，即使在升高的温度（40 oC）下，三氟甲基亚磺酸钠的反应也没有产生任何产物，这可能是由于CF3基团的强吸电子性质导致。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，克级规模实验，同样能够以92%收率和90%ee得到产物3af。其次，3af可进行多种转化。3af与MeI在TBAF/DMSO条件下进行甲基化反应，可以99%的收率得到化合物3ac，ee为88%。3af与烯丙基碘在TBAF/DMSO条件下进行烯基化反应，可以60%的收率得到化合物5，ee为89%。化合物5在Grubbs I/DCM条件下进行闭环复分解反应，可以97%的收率得到环砜化合物6，ee为89%。3af在Ir(COD)Cl2/HBpin/DCM以及BO3/THF/H2O条件下分别进行硼氢化/氧化反应，可以两步86%的总收率得到伯醇化合物7，ee为90%。3af在Pd/C/MeOH/H2条件下进行氢化反应，可以98%的收率得到化合物8，ee为88%。化合物8与碘苯在CsF/CuI/L-脯氨酸条件下进行偶联反应，可以74%的收率得到化合物9，ee为90%。化合物8与H2NOSO3H在CsF/NaOAc/DMSO条件下进行亲电胺化反应，可以70%的收率得到化合物10，ee为90%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2）。在循环A中，Rh(I)Ln与PhCO2H和B(OH)3反应，生成Rh(III)配合物13。配合物13与炔烃底物经加氢金属化，生成中间体12。中间体12经β-氢消除，生成联烯化合物1。在循环B中，联烯化合物1与配合物13经加氢金属化，生成中间体14和syn-π-烯丙基铑中间体16。中间体16与亚磺酸钠反应后，可分别获得直链与支链（优先）的产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组首次报道了一种铑催化联烯或炔烃与亚磺酸钠的高度区域和对映选择性的氢砜化反应，合成了一系列手性烯丙基砜衍生物。同时，该反应具有操作简单、反应收率高、底物范围广泛、原子经济性高以及优异的区域与对映选择性等优势。此外，通过后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。值得注意的是，当使用常见的配体不能产生令人满意的结果时，C1-对称的P,N-配体（Rax, S, S）-StackPhim使反应成为可能。

文献详情：

Enantioselective Synthesis of Allylic Sulfones via Rhodium-Catalyzed Direct Hydrosulfonylation of Allenes and Alkynes.

Chieh-Yu Chang, Aaron Aponick*.

J. Am. Chem. Soc.2024,

https://doi.org/10.1021/jacs.4c05629

长按扫码，查看原文