瑞聚例量｜食管癌治疗模式新探索——阿得贝利单抗联合同步放化疗方案对于ESCC患者而言疗效如何？

前言

食管癌为我国较为常见的恶性肿瘤之一，其侵袭性较强，临床就诊时多数患者存在局部区域或／和远处转移，而且大多数以根治为目的的患者最终也发展为局部区域复发或／和远处转移1。对于局部晚期或转移性食管癌患者，近年来治疗手段取得了长足的进步，但患者的生存情况仍不能令人满意2。

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗已逐渐成为包括食管癌在内的各种恶性肿瘤的重要治疗手段之一。依据近年来ICIs治疗食管癌患者的数据显示，ICIs不但对于食管癌二线治疗具有更优越的抗肿瘤活性和可控的安全性；ICIs也推进了晚期食管癌患者一线免疫治疗的探索，并显示了显著的疗效。在局部晚期或转移性食管鳞癌（LA／M ESCC）患者中，ICIs和放化疗（CRT）的联合已然成为一种新的治疗策略3。为加强食管癌CRT联合ICIs在临床的实践，探索CRT与ICIs联合治疗模式，验证CRT与ICIs联合治疗的疗效，本期特邀请南通市肿瘤医院葛琴教授分享一例食管癌同步放化疗联合免疫治疗的诊疗经过并进行点评，旨在为食管癌的临床治疗方案选择与全程管理提供思路参考。

专家简介

葛琴 教授

南通市肿瘤医院

南通大学附属肿瘤医院

• 胸部放疗科主任、主任医师

• 南通大学硕士生导师、兼职副教授

• 南通市“226高层次人才（江海英才）”第二层次培养对象

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

• 中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青委会常务委员

• 江苏省肿瘤专业质控中心食管癌质控专委会委员

• 江苏省肿瘤防治联盟食管癌专委会常务委员

• 江苏省免疫学会放射与免疫专委会委员

• 南通市医学会放射肿瘤学分会委员

• 南通市医师协会肿瘤放射治疗医师分会委员

• 南通市抗癌协会食管癌专委会委员

• 南通市肿瘤防治专科联盟食管癌专委会主任委员

• 南通市肿瘤防治专科联盟肺癌专业委员会常务委员

病例分享

基本情况

• 患者，男性，52岁。

• 因进行性吞咽困难半年入院检查，当地医院确诊为食管鳞癌,行一疗程“TPF”方案全身化疗后，症状未见明显好转，转诊至南通大学附属肿瘤医院继续治疗。

• PS评分：1分。

• 既往史、个人史、家族史：偶饮酒，余无特殊。

辅助检查

• 胸部CT（2023.06.28）：食管中段占位病变，右侧颈动脉间隙、两侧锁骨上区、两侧颈动脉根部、纵隔内多发淋巴结转移。

图1 胸部CT检查（2023.06.28）

• 胃镜（外院）：提示食管距门齿30-33cm新生物，活检病理提示食管鳞癌。

• PET/CT（外院）：食管上段（T3-T4水平）及中段（T5-T6水平）近隆突节段管壁偏心性不均匀增厚（管腔不同程度狭窄），均伴糖代谢明显增高，结合病理考虑鳞癌，其中食管上段局部与邻近肿大淋巴结分界欠清，外膜模糊；右侧颈动脉间隙、两侧锁骨上区、两侧颈动脉根部、纵隔内多发淋巴结（部分肿大）伴糖代谢不同程度明显增高，考虑肿瘤转移。

• 体格检查：右下颈部可及肿大淋巴结，直径约1.5cm，质硬，活动尚可，无压痛，余浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊无异常。

临床诊断

• 食管中段鳞癌cT3N2M1 Ⅳ期，（右侧颈动脉间隙、两侧锁骨上区、两侧颈动脉根部、纵隔内多发淋巴结转移）

诊疗经过

• 患者入院后完善相关检查,排除治疗禁忌，（2023.07.10）开始行原发灶+转移淋巴结累及野放疗（DT60Gy/30Fx），同步行化免治疗三疗程(q3w)：C1、C2为阿得贝利单抗 1200mg联合“紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）方案”，期间患者出现IV°骨髓抑制，C3开始化疗改为“紫杉醇+卡铂(TC)方案”。治疗4周后复查食管造影，患者食管中段病灶较前退缩，管壁较前修复；食管上段见一弧形外压，较前缩小。治疗6周后复查胸部CT，（1）食管中段管壁增厚，较前稍退缩；（2）双颈部、双锁骨上及纵隔内淋巴结，部分较前稍缩小。治疗12周后食管造影显示，管壁较前修复变光。临床疗效评估达部分缓解（PR）。

图2 食管造影疗效评估为PR

图3 胸部CT疗效评估为PR

• 免疫联合dCRT（根治性化放疗）结束后，给予阿得贝利单抗1200mg+TC方案化免巩固治疗两疗程（2023.10.20、11.10）。后续于2023.11.22始予阿得贝利单抗1200mg(q3w)免疫维持治疗至今。2023.11、2024.05分别行PET/CT及内镜检查，结果显示，PET/CT：食管癌化放疗后，食管管壁未见FDG代谢增高灶；双侧颌下及颈部直径小于1.0cm淋巴结，放射性摄取轻度增高，SUV最大值3.0，考虑炎性增生淋巴结；双锁骨区、肺门、纵隔未见放射性摄取异常增高灶。内镜检查，食管黏膜光滑柔软，血管纹理清晰，扩张度好，齿状线清晰。疗效评估cCR，目前持续缓解中。

病例总结

本例患者为52岁男性，临床诊断为食管中段鳞癌伴多发淋巴结转移IV期，经阿得贝利单抗联合同步化放疗+化免巩固治疗+免疫维持治疗，疗效评估达到cCR，目前持续缓解中，临床疗效显著，安全性可控。

专家点评

临床上越来越多的证据表明，放疗和免疫联合治疗可以增强抗肿瘤疗效4，放射治疗与免疫治疗相结合可促进肿瘤特异性抗原的释放，增强获得性免疫应答，杀死肿瘤细胞；放射治疗通过激活抗原提呈的树突状细胞产生系统的抗肿瘤免疫反应，该细胞与免疫治疗的持续免疫激活协同作用，诱导T细胞归巢5。2023版食管癌放疗联合免疫治疗专家共识也一定程度上明确了食管癌围手术期免疫联合放化疗、局部晚期根治性放化疗联合免疫治疗以及晚期食管癌放疗联合免疫治疗的作用, 并对放疗联合免疫治疗时放疗剂量、靶区范围以及联合治疗模式提供了推荐意见6。

此外，2023年由复旦大学中山医院谭黎杰教授团队开启的一项食管癌新辅助治疗的研究，阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）的Ib期试验NAITON-1907研究在《Nature Medicine》重磅发布7，研究结果显示阿得贝利单抗在ESCC患者中，主要的病理缓解（MPR）率达到了24%，病理完全缓解（pCR）率为8%，2年总生存（OS）率高达92%，2年无复发生存（RFS）率已达100%，安全性良好，无3级及以上不良反应，该研究已证实阿得贝利单抗在ESCC患者中，疗效及安全性均可靠良好。

对于本例食管鳞癌伴多发淋巴结转移IV期患者而言，经过阿得贝利单抗联合同步化放疗+化免巩固治疗+免疫维持治疗，从结果上来看该患者已达到cCR，临床实践证实阿得贝利单抗的免疫联合治疗方案对ESCC患者而言是确切有效的，安全性方面不良反应可控，这不仅补充了ESCC的治疗方案，为临床医生带来了更多治疗选择，同时也给患者带来了更优质的生活。在未来，随着更多放化疗联合免疫治疗Ⅲ期临床研究结果的公布，相信有更多的ESCC患者能够获益，并可能改变局部晚期食管癌患者的治疗模式，当然随着精准治疗理念的深入，ESCC人群鳞癌分子特征、生物标志物的分析，为ESCC患者提供更多的疗效获益。那么临床研究和临床实践之间的距离有多远？限制的影响因素有多少？怎样更好地服务于患者？期待更多的随机对照试验研究就联合治疗模式，以及严重不良反应人群筛选等方面做更进一步的探索，以得到更有说服力的证据。

参考文献：

1.Krug S,Michl P. Esophageal cancer: new insights into a heterogenous disease[J].Digestion,2017，95(4):253-261.

2.Gronnier C, Collet D. New trends in esophageal cancer management [J].Cancers ( Basel)，2021，13(12):3030.

3.李幼梅,李曙光,宋春洋,等.放化疗联合免疫一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的初步分析[J].中华放射医学与防护杂志,2023,43(10):766-773.

4.Mondini M, Levy A, Meziani L, et al. Radiotherapy- immunotherapy combinations-perspectives and challenges [J]. Mol Oncol，2020，14(7):1529-1537.

5.Donlon NE，Power R, Hayes C, et al. Radiotherapy, immunotherapy, and the tumourmicroenvironment: turning an immunosuppressive milieu into a therapeuticopportunity [J]. Cancer Lett, 2021,502:84-96.

6.中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会,中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版)[J].中华放射医学与防护杂志,2023,43(8):575-587.

7.Yin J, Yuan J, Li Y, et al. Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial [published correction appears in Nat Med. 2023 Jul 28;:]. Nat Med. 2023;29(8):2068-2078.

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