不止微塑料！宋杨团队发现，纳米塑料诱导蛋白异常相分离和渐冻症样症状

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

如今，塑料制品被广泛使用，随之而来的塑料污染已经成为一个全球性问题。 据估计，到2025年，环境中将有大约110亿吨塑料垃圾。这些 塑料可能会不断破碎，碎裂成微米甚至纳米级的颗粒，即所谓的微/纳米塑料（MNP），经常在水、土壤和空气中检测到 。 具体而言，空气中的MNP可以 漂浮 并在大气中运输，之前的研究表明，在人类肺组织中可以发现塑料纤维，这表明空气中的MNP 是可吸入的 。

与其他小颗粒类似，微/纳米塑料（MNP）在被摄取后可到达大脑并发挥广泛的神经毒性作用，但还需要进一步研究以阐明MNP的神经毒性机制。 越来越多的证据表明，神经源性疾病（NDD）与环境空气污染物和超细颗粒物暴露高度相关。 最近的流行病学研究逐渐将空气中的颗粒物暴露与肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）的发病率联系起来。

2024年6月7日，中国科学院生态环境研究中心江桂斌院士、宋杨研究员团队在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上发表了题为：Polystyrene nanoparticles trigger aberrant condensation of TDP-43 and amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms 的研究论文。

该研究表明，聚苯乙烯纳米颗粒会引发TDP-43的异常相分离和渐冻症（ALS）样症状。该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了新见解。

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种致命的神经源性疾病（NDD），它攻击神经元，主要影响人类的运动系统。 大约10%的渐冻症患者被认为具有家族或基因特征，90%的渐冻症病例是散发的。 同时，随着时间的推移，环境因素也可能引发运动神经元变性。

TDP-43是一种主要的核RNA和DNA结合蛋白，是渐冻症病例的典型病理标志。 正常状态下，TDP-43主要限制在细胞核内，并在RNA调控中发挥多种细胞功能，而在病理或应激条件下，TDP-43会发生翻译后修饰，导致其在细胞质内聚集。 事实上，TDP-43的错误定位和聚集在各种神经系统疾病中普遍存在，包括渐冻症（约97%的患者）、额颞叶痴呆（约50%的患者）和阿尔茨海默病（约30%-50%的患者） 。

近年来，有证据表明，为了应对细胞应激，生理性TDP-43受到液-液相分离（LLPS）的驱动，即生物分子从稀释的水相变化到浓缩的分离相，形成生物分子凝集物并发挥其生理功能的过程 。

在细胞应激状态下，TDP-43的一部分参与构成应激颗粒（SG），这是一种无膜细胞器，可以保护TDP-43免受与疾病相关的异常磷酸化影响 。 Hsp70可通过与TDP-43结合，维持细胞核或细胞质TDP-43的正常生理液-液相分离（LLPS）行为 。

作为一种对外界刺激高度敏感的蛋白，TDP-43可能作为外源性物质响应微/纳米塑料（MNP）进入细胞所引起的应激，从而在LLPS的驱动下形成细胞内凝集物。 纳米颗粒由于具有较高的表面自由能，易于吸附遇到的生物分子， 因此，有必要研究内化的MNP和TDP-43凝聚物之间的空间位置关系，以及MNP吸附如何影响细胞质TDP-43凝聚物的定位和组装 。

聚苯乙烯塑料（PS） ，具有高透明度和耐久性的热塑性聚合物，是微/纳米塑料（MNP）污染的重要组成部分 ，在这项新研究中，研究团队揭示了聚苯乙烯纳米塑料诱导渐冻症样症状，并阐明了相关分子机制。

具体来说，该研究发现TDP-43的液-液相分离（LLPS）的组装和暴露于聚苯乙烯纳米颗粒后的TDP-43凝聚物的异常相变。 当暴露于聚苯乙烯纳米颗粒后时，细胞承受内部氧化应激，导致TDP-43聚集，引发渐冻症样特征。 此外，氧化后的Hsp70蛋白无法将TDP-43护送回细胞核 。 胞质中TDP-43的积累促进了聚苯乙烯与TDP-43之间形成络合物，促进了TDP-43的凝结和凝固 。

这些发现通过分子对接模拟和体内实验得到了证实，将聚苯乙烯纳米颗粒通过 鼻腔滴注给小鼠后 ，不仅导致小鼠运动行为学异常，还在小鼠大脑皮质层区域发现典型的渐冻症 标志物形成，例如磷酸化的 TPD-43 和淀粉样结构， 此外，还在小鼠大脑中发现了液滴样 TDP-43 结构生成，提示了动物水平上可能具有形成 TDP-43 凝聚体的可能 。 需要 指出的是，该研究的疾病模型并不是渐冻症，不能由此推断聚苯乙烯纳米颗粒与渐冻症的直接关联。

总的来说，该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了新见解 ，对于聚苯乙烯暴露的风险评估和健康结局的预防具有重要意义。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01683-5