华大与瑞金联合构建慢病代谢亚型和肠道菌龄，揭示预测心血管风险的新指标

心血管疾病是全球第一大致死病因，衰老和代谢异常是此类疾病的主要危险因素。而人体肠道菌群又与衰老和代谢紊乱密切相关，即使年龄相仿，人们肠道菌群的衰老速率也会有所差异，与个体健康水平显著相关，这提示肠道菌群可能成为调节健康老龄化的关键。然而，由于缺乏前瞻性人群队列，在衰老和代谢异常人群中肠道微生物对长期心血管风险的影响尚不明确。

近日，华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院与上海交通大学医学院附属瑞金医院国家代谢性疾病临床医学研究中心、上海市内分泌代谢病研究所合作，基于两个40岁及以上、共计2万人、随访11.1年的中老年人群样本，开创性地构建五种代谢共患病亚型簇，揭示了代谢异常亚簇与心血管疾病风险的关系。

基于华大智造的DNBSEQ测序平台，研究团队完成了4491名个体的肠道宏基因测序，开发了一种新的肠道菌群健康衰老指标——肠道菌龄（Microbial Age, MA），并揭示了肠道菌龄进一步区分心血管风险人群的有效性。2024年6月6日，相关成果发表于国际知名学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）。

研究团队首先在10207名自然人群中，利用21项精准测量的代谢指标，将人群分为五大代谢共患病亚型簇（metabolic multimorbidity clusters, MCs），包括：代谢健康簇 (MC1)、脂代谢紊乱簇 (MC2、MC3）、肥胖与胰岛素抵抗簇 (MC4）及糖代谢异常簇 (MC5)。

11.1年的随访显示，与MC1相比，MC4和MC5人群的心血管疾病发病风险分别增加了75%和117%。同时，研究团队在另一独立验证队列中，证实MC4和MC5与更高的心血管疾病风险有关，表明通过识别个体的代谢共患病亚型，可以准确地预测和管理心血管健康风险。

“年轻”菌龄可在一定程度上抵御代谢不健康引起的心血管疾病风险

随后，研究团队对此人群中随机入选的4491名个体的粪便宏基因组数据进行了深入分析，揭示肠道菌群组成与个体的年龄和代谢状态存在差异化关联。其中，拟杆菌属在年轻人中更为丰富，而普氏菌属在老年人中更为常见。

基于55种与年龄相关的肠道微生物，研究团队利用随机森林算法开发了一种新的生物学年龄指标——肠道菌龄，用以描述肠道菌群健康衰老状态。

研究发现，60岁以上的老年人群，即使代谢状态严重紊乱（MCs45），但如果肠道普氏菌的丰度较低，其肠道年龄会更“年轻”，可在一定程度上抵御心血管疾病风险。这种保护作用独立于个体的实际年龄、性别、生活方式、饮食习惯和用药情况。

即使在更高龄的老年人群中，“年轻”菌龄也能降低不健康代谢带来的心血管高风险。这表明，肠道菌龄作为一个生物标志物，在监测与管理代谢紊乱老年人群的心血管疾病风险方面具有重要作用。

文章第一作者、上海交通大学医学院附属瑞金医院王天歌研究员表示：“这项研究为深入理解肠道菌群与人体衰老及代谢异质性之间的相互作用提供了全新视角。未来，我们希望通过评估肠道菌龄、开发靶向调节肠道菌群来降低菌龄的新策略，以期降低心血管疾病发病风险，促进健康衰老。”

文章共同通讯作者、华大基因智惠医学研究院钟焕姿博士表示：“从2012年开始，华大与瑞金多年来精诚合作，在人体肠道菌群与代谢健康研究领域发表了多项重要成果。通过将宏基因组学及最新的前沿组学技术应用于大规模纵向自然人群、疾病-对照人群、药物临床研究队列等，期望我们能够共同携手更深入全面地挖掘代谢病与衰老的组学标志物、解析代谢性疾病的发病机制、探索靶向肠道菌群来实现健康的新途径。”

本项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院国家代谢性疾病临床医学研究中心、上海市内分泌代谢病研究所与华大合作完成。瑞金医院王卫庆教授为文章最后通讯作者，瑞金医院毕宇芳教授和华大生命科学研究院李俊桦研究员、华大基因钟焕姿博士为共同通讯作者；瑞金医院王天歌研究员、徐敏研究员、陆洁莉教授，华大基因石准、任华慧博士为共同第一作者。特别感谢瑞金医院宁光院士对研究的指导和支持。

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