浙江
随着肥胖、高甘油三酯血症、血脂异常、2 型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH）的全球流行，这些疾病对医疗系统构成了重大经济负担。目前，对于代谢功能障碍相关脂肪肝炎患者，尤其是那些伴有中度或显著纤维化的患者，存在显著的心血管疾病和/或重大不良肝脏结局的风险，但尚无批准的治疗方法。FGF21 激动剂作为一种新兴的治疗选择，因其在代谢功能障碍相关脂肪肝炎解决和纤维化改善方面的显著效果而备受关注。
近期，来自牛津大学、Pinnacle Clinical Research 等研究机构的学者在Journal of Hepatology发表了一篇关于 FGF21 激动剂的研究，概述了 FGF21 激动剂作为治疗代谢功能障碍相关脂肪肝炎的新兴疗法的研究进展。
研究首先介绍了 FGF21 的生物学特性及其在调节能量平衡和代谢中的作用。随后探讨了 FGF21 激动剂在临床前模型中的效应，包括改善代谢功能和脂质代谢。进而详细讨论了 FGF21 激动剂在代谢功能障碍相关脂肪肝炎患者中的临床试验结果，特别是相关药物在减少肝脂肪含量、改善肝脏组织学特征方面的潜力。同时分析了这些药物的药代动力学和药效学特性，以及它们与其他药物如 GLP-1 受体激动剂联合使用的潜在效果。最后，研究还评估了其安全性，并对其在治疗代谢功能障碍相关脂肪肝炎及其他潜在疾病中的应用前景进行了展望。
FGF21激动剂简介
FGF21 即成纤维细胞生长因子 21，它是一种在肝脏和其他代谢活跃组织中产生的应激诱导型激素。FGF21 通过与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1c、2c 和 3c 结合，并激活多种细胞内信号通路来发挥其生物学作用。FGF21 的主要作用包括增加葡萄糖摄取、促进脂肪细胞因子分泌和调节脂质代谢。它在减轻肝脏应激、保护肝细胞、抑制细胞凋亡和炎症信号、以及抑制肝星状细胞分化为胶原蛋白分泌的肌成纤维细胞方面发挥作用。此外，FGF21 还与其他激素相互作用，如胰岛素、胰高血糖素和甲状腺激素，以调节全身和肝脏的代谢。
临床研究与应用前景
目前，已有几种 FGF21 类似物处于开发阶段，并在多个代谢疾病适应症中进行了研究，如肥胖、高甘油三酯血症、血脂异常、2 型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪肝炎。其中，efruxifermin 和 pegozafermin 是该类药物中最前沿的候选药物，它们在 MASH 患者中达到了 2b 阶段的主要和次要终点。efruxifermin 的 3 期项目已经启动，pegozafermin 的 3 期项目也即将开始，以确认 FGF21 激动剂作为代谢功能障碍相关脂肪肝炎和纤维化患者治疗的潜力。
FGF21 激动剂在治疗代谢功能障碍相关脂肪肝炎方面的潜力巨大，尤其是在解决肝脏脂肪堆积和改善纤维化方面。此外，它们还可能在治疗与氧化应激和内质网应激相关的其他疾病方面发挥作用，如视网膜疾病、心肌病、肾脏疾病和神经系统疾病。
结语
FGF21 激动剂作为一种新兴的治疗方案，为代谢功能障碍相关脂肪肝炎患者提供了新的希望。随着临床研究的深入，FGF21 激动剂有望成为治疗代谢功能障碍相关脂肪肝炎的首选药物，并可能与其他治疗方法结合，如 GLP-1 受体激动剂，以提高治疗效果。尽管 FGF21 激动剂的长期安全性仍需进一步研究，但目前的临床试验结果令人鼓舞，预示着它们在代谢性疾病治疗领域的光明未来。
参考文献：
[1] Harrison SA, Rolph T, Knot M, Dubourg J. FGF21 Agonists: An Emerging Therapeutic for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Beyond. J Hepatol. 2024 May 4:S0168-8278(24)00332-5. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.034. Epub ahead of print. PMID: 38710230.
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