科学家们可能已经发现了乙型肝炎的致命弱点

乙型肝炎病毒（HBV）很小，危险，具有高度传染性。它长期感染约2.96亿人，每年夺去约100万人的生命。这种难以捉摸的病毒以肝脏为目标，通常没有症状，直到导致肝硬化或癌症。

大多数治疗方法试图抑制病毒的聚合酶（Pol）蛋白。但这些治疗是终身的，不能治愈。现在，来自洛克菲勒大学Charles M. Rice实验室的研究人员已经揭示了前所未有的机制，可能会导致HBV的新治疗方法。他们在《细胞》杂志上发表了研究结果。

“目前的抑制剂可以减轻感染，但不能根除它，”莱斯大学病毒学和传染病实验室的研究助理教授比尔施耐德说，他是该论文的资深作者。“基础科学可以提供新的见解，并导致不同的策略。这就是为什么我们重新开始学习更多关于这种病毒的知识。”

一种不寻常的生物

乙肝病毒基因组是经济学的杰作，因此异常保守。它的一半以上包含重叠的阅读框架，核苷酸编码不止一种蛋白质的区域。由于其中一个框架内的单个突变可能导致另一个框架的变化，因此病毒必须严格控制这些错综复杂的连接区域，以防止潜在的灾难性影响。

然而，HBV显然有足够的灵活性来适应新的环境和宿主。施耐德说：“这是一种非常成功的人类病毒，它的近亲感染了各种鸟类和哺乳动物。”

HBV是如何在遗传刚性和灵活性之间实现这种微妙的平衡的，人们知之甚少，因为这些重叠的框架很难分开。它们的集体作用掩盖了单个蛋白质的机制。

研究人员一直关注Pol蛋白，它在HBV复制中起着至关重要的作用。作为一种多用途分子，它的重要性从它的大小可以看出；它比其他病毒蛋白质大得多，包裹着HBV三分之二的环状基因组，与其他三种蛋白质共享一个重叠的阅读框架。

为了更好地了解它的动态成分，Rice团队采用了他们去年开发的一种新方法，将RNA传递到培养的细胞中，以产生病毒DNA、蛋白质和其他产品。这种方法使他们能够解开或分离重叠阅读框架中蛋白质的功能，并获得更清晰的Pol视图。

“想象一下，两张透明的纸上堆叠着不同的文字。如果你能移开其中一张纸，就会更容易阅读，”施耐德说。“这就是RNA传递系统允许我们做的事情。”

接下来，他们使用了深度突变扫描 —— 一种高通量的方法，可以揭示成千上万种蛋白质变异的机制和行为。这使他们能够测试Pol蛋白中几乎所有可能的变异，并观察它对每种变化的反应。

停滞的核糖体

他们最初的意外发现之一是Pol蛋白末端对脯氨酸的严格要求。众所周知，这些坚硬的分子会减慢核糖体的速度，核糖体是一种分子机器，通过沿着信使RNA分子的长度移动，并将代码翻译成氨基酸链来制造蛋白质。连续的多个脯氨酸可以阻止核糖体的活动。当核糖体停在代码的特定位置时，它会暂时阻止翻译。

果然，他们发现制造Pol蛋白的核糖体在最后一刻停止了，将蛋白质绑在核糖体上，就像气球绑在孩子的手上一样。

“它就是不肯放手，”施耐德说。

他们认为，这种延迟可能会给蛋白质适当折叠的时间来完成它的工作，更重要的是，增加了它与正确的RNA（编码它的RNA）结合的机会。只有这样蛋白质才会被释放出来。

瞄准新目标

人们早就知道，Pol蛋白更倾向于逆转录其起源的RNA（称为顺式偏好），而不是寻找另一个RNA来复制，但它是如何实现的 —— 通过核糖体停滞 —— 直到现在还不清楚。

这个过程可能是Pol蛋白只繁殖经过验证的RNA的一种方式 —— 如果它被破坏了，就不要复制它。也可能是为了效率。

他说：“合成的Pol蛋白并不多，所以病毒想要确保一旦合成了一个Pol蛋白，它就能发挥作用。通过捆绑机制产生的顺式偏好，可能有助于确保蛋白质不仅仅在细胞中漂浮寻找其同源RNA。这是一个更有效的过程。”

在下一阶段的研究中，他们将探索如何操纵Pol的顺性偏好。研究人员表示：“一旦你了解了一种机制，你就有能力扰乱它，并找出后果。”

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