全球首个双靶点新冠药物III期临床研究登上国际顶级医学期刊子刊《NEJM Evidence》

2024年5月28日，新一代3CL蛋白酶靶点的抗新冠病毒口服小分子创新药-奥格特韦钠III期临床研究正式发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》的子刊《新英格兰医学杂志循证(NEJM Evidence)》。奥格特韦钠是全球首个通过抑制3CL蛋白酶和组织蛋白酶L从而阻断新冠病毒入侵人体细胞并阻止新冠病毒在人体细胞中大量复制和感染的双靶点抑制剂。深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授为本文的通讯作者。

该研究采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计，旨在评估奥格特韦钠在轻中度COVID-19成年患者中的有效性和安全性，主要疗效终点为首次给药至11种Covid-19目标症状持续恢复时间。该研究由深圳第三人民医院卢洪洲院长和北京地坛医院蒋荣猛副院长联合牵头，全国25家中心的1218例有症状的轻中度成年患者随机，纳入主要流行毒株为奥密克戎变异株BA.5.2、BF.7和XBB等，III期临床研究方案也得到了国家药监局药审中心临床和统计部门的悉心指导和把关，确保了临床结果与真实世界的相关性，为奥格特韦钠的临床应用提供了科学支持和客观评价。

III期临床研究结果表明奥格特韦钠治疗后可显著缩短症状恢复时间、快速降低病毒载量，对首阳和重复感染患者均有效、且安全副作用小，具体如下：

1、 显著缩短症状恢复时间

本研究主要研究终点显示，在mITT人群中，奥格特韦钠可显著缩短11种目标症状持续恢复时间，奥格特韦钠组和安慰剂组的11种目标症状首次达到持续恢复的中位时间分别为205小时（8.56天）和264小时（11.00天），基于分层的Log-rank检验，两组的恢复时间生存曲线有显著性差异（P值<0.001，HR 双侧95%置信区间为1.13-1.46）。各补充分析（FAS和PPS分析集等）和敏感性分析（未经随机化分层因素校正）的结果与主分析一致，显示了研究结果的稳健性。

2、 显著降低病毒载量

对比安慰剂组，奥格特韦钠组患者病毒载量从服药后开始病毒载量快速下降，在第4天（服药3天后）较基线达到最大差异，安慰剂组和奥格特韦钠组较基线分别下降1.40和2.20 log10拷贝/mL，两组间的最小二乘均值（LS mean）差异为0.8 log10拷贝/mL。在给药后第4天和第6天，对比安慰剂组，奥格特韦钠组均能较基线显著下降病毒载量（P值小于0.0001），特别是对于有重症高风险因素人群，在第4天奥格特韦钠组较安慰剂组下降了1.10 log10拷贝/mL，表明有重症高风险因素人群接受奥格特韦钠治疗后可更快的下降病毒载量，因而减少病毒感染导致的重症风险。

3、 亚组分析看不同风险因素患者均明显获益

本研究分层分析了奥格特韦钠组对不同因素患者群体的疗效包括年龄、性别、是否有进展成高风险因素、既往COVID-19感染情况和疫苗接种状态等，奥格特韦钠组对不同年龄（<60岁或者>60岁）、有无进展为重症高风险因素、既往是否感染过新冠和首次服药日期在感染的72小时内的患者均有效（11种目标症状恢复时间曲线的Log-rank检验P值小于0.05且试验组/对照组HR的双侧95%置信区间下限大于1）。奥格特韦钠对大于60岁或进展成重症高风险因素的心血管疾病（包括高血压）新冠患者疗效明显，且对于首次感染或者重复感染患者均有效。

4、 较好的安全性和耐受性

在安全性方面，奥格特韦钠单药表现出非常好的安全性和耐受性。奥格特韦钠组与安慰剂组分别有188例（31.0%）和139例（22.9%）受试者发生不良事件（AE），其中分别有6 例(1.0%)和9例(1.5%)判断为3-4级AE，不良事件以1-2级为主。研究期间共报告7例严重不良事件（SAE），其中奥格特韦钠组3例（0.5%），安慰剂组4例（0.7%），未发生与药物相关的SAE。

总之，从III期临床研究的结果看，奥格特韦钠基于创新的化学结构以及双靶点作用机制，显示出了更好的疗效和安全性，特别是首次报道了新冠靶向药物对重复感染患者治疗的临床证据；其高生物利用度和独特的代谢特征支持单药使用，不需要联合利托纳韦提高暴露量，极大的减少了药物-药物相互作用的用药风险，对老年群体或有基础疾病患者提供了更佳的治疗选择。

虽然目前奥密克戎毒株无症状、轻症感染者比例较高，但其高传播力和高变异性带来的威胁仍然不容忽视，特别对于存在免疫缺陷的人群、有基础疾病的老年群体。据世卫组织最新报道，目前新的奥密克戎变异株KP.2正在美国、加拿大及欧洲等国迅速传播，已经成为主要毒株，具有更强的传播性和免疫逃逸能力，美国CDC等严阵以待密切监视。奥格特韦钠基于扎实的基础研究以及持续进行的对新变异株的活性研究，已有充分的研究证据证明奥格特韦钠通过对3CL保守区域的抑制具有广谱性，对新冠各类变异株均有强效抑制作用，将是新冠长期存在期间的有效防治工具。奥格特韦钠相关基础研究已经在另一国际顶级期刊《Cell》子刊《Med》发表。

文章来源：深圳市第三人民医院官网