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导读
近日，华中农业大学化学学院绿色农药合成团队滕怀龙教授和微生物资源发掘与利用全国重点实验室李国田教授团队在国际权威期刊Journal of Pineal Research发表了题为“Rational modification of melatonin for broad-spectrum antifungal agent discovery”的研究论文。研究证实了Mps1为褪黑素抑菌的关键靶标蛋白，并揭示了褪黑素与Mps1的结合模式及关键作用位点。同时，基于靶向农药分子设计策略，开发出一系列新型抑菌先导药物分子，将褪黑素的抑菌活性提高了1000倍，超过商业化抑菌剂嘧菌酯的抑菌活性水平，这为靶向绿色农药的开发提供了理论指导。
图1 Mps1靶向褪黑素衍生抑菌分子的设计
真菌病害种类繁多，分布广泛，占植物疾病的70%以上，严重威胁农业生产。同时，某些病原真菌还能产生DON等毒素，进而导致食品安全问题。因此，对作物真菌病害的防治一直是农业化学的前沿课题。目前为止，化学控制依旧是防控作物真菌病害的最有效的手段，但化学农药的长期大量施用容易引发环境污染和病原真菌耐药性等问题，开发绿色、高效的农药分子是农业化学研究的重要任务。靶向农药作为创新的前沿，具有精准、高效、环保和低抗性风险等优势。与传统农药相比，靶向农药的研发成本更低，周期更短，成功率更高。
团队前期的研究工作表明，褪黑素在一定浓度下能够抑制稻瘟病菌的生长，且真菌体内Mps1蛋白为褪黑素抑菌的关键靶标。在此基础上，团队基于靶向农药分子设计策略，针对Mps1和褪黑素的结合模式，通过虚拟筛选—分子对接—药物合成—活性验证手段，开发了一系列高抑菌活性的褪黑素衍生物。其中化合物Mt-23展现出广谱抑菌性，在常见的八种作物病原真菌的体外抑制试验中表现出良好的抗真菌活性，且能很好地抑制真菌对于各种作物叶片和果实的侵染。
图2 褪黑素衍生物的抑菌活性和机制研究
研究人员对Mt-23这一新型褪黑素衍生物的抑菌机制进行了深入分析，揭示了其在抗真菌活性方面的多重作用途径。首先，Mt-23通过阻断孢子萌发抑制真菌的初步发育，其次，对病原菌的脂质和糖原代谢途径产生干扰，进而影响真菌的正常生长和繁殖。实验数据还表明，Mt-23为多靶点作用机制，它不仅能够靶向Mps1蛋白激酶，还能够与脂质代谢通路中的关键蛋白Cap20特异性结合，这进一步说明它可能通过影响多个生物学途径来共同抑制真菌的生长。这种多靶点抑菌方式不仅赋予Mt-23更广的抗真菌谱，且能降低病原菌产生抗性的风险，提高新农药的长期有效性和稳定性。这些发现为设计具有多重作用位点的新型抗真菌剂提供了的科学依据，具有重要的研究意义。
华中农业大学化学学院蔡寰宇博士和植物科学技术学院李任建博士为论文共同第一作者，华中农业大学化学学院滕怀龙教授和植物科学技术学院李国田教授为论文共同通讯作者，生科院刘主教授，吴淑可教授为本研究工作提供指导和帮助。本研究工作得到国家自然科学基金（22071072，21801086，32172373和1801723）和中央高校基本科研业务费专项资金（2662022LXYJ001）的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12960
来源：华中农业大学
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