生物学1区: 0实验7分-网药+基因芯片+分子动力学揭示假马齿苋抗肝癌的分子策略

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【写在前面】：本期推荐的是由巴基斯坦、沙特阿拉伯等研究团队合作近期发表于Computers in Biology and Medicine(IF7.7）的一篇文章，揭示基于数据挖掘、分子建模和微阵列数据分析，先进的网络药理学研究揭示了假马齿苋在癌症中的多途径、多基因调控分子机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Advanced network pharmacology study reveals multi-pathway and multi-gene regulatory molecular mechanism of Bacopa monnieri in liver cancer based on data mining, molecular modeling, and microarray data analysis

【前言】

癌症是一种生长在肝脏表面或内部的恶性肿瘤。主要原因是乙型或丙型肝炎病毒感染。天然产物及其结构类似物在历史上对药物治疗做出了重大贡献，尤其是对癌症。一系列研究证实了蒙氏杆菌对癌症的治疗效果，但其确切的分子机制尚待发现。这项研究结合了数据挖掘、网络药理学和分子对接分析，通过识别有效的植物化学物质，有可能彻底改变癌症的治疗。最初，从文献和公开可用的数据库中检索到了假马齿苋的活性成分以及癌症和假马齿苋的靶基因的信息。基于假马齿苋潜在靶点和癌症靶点之间的匹配结果，使用STRING数据库构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并将其导入Cytoscape中，根据其连接程度筛选枢纽基因。随后，使用Cytoscape软件构建了化合物与重叠基因之间的相互作用网络，以分析蒙涅利对癌症的网络药理前瞻性作用。基因本体论（GO）和中枢基因的KEGG通路分析表明，这些基因参与了癌症相关通路。最后，使用微阵列数据（GSE39791、GSE76427、GSE22058、GSE87630和GSE112790）分析核心靶标的表达水平。此外，GEPIA服务器和PyRx软件分别用于存活和分子对接分析。总之，我们提出槲皮素、木犀草素、芹菜素、儿茶素、表儿茶素、豆甾醇、β-谷甾醇、雷公藤红素和桦木酸通过影响肿瘤蛋白53（TP53）、白细胞介素6（IL6）、RACα-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、胱天蛋白酶3（CASP3）、肿瘤坏死因子（TNF）、jun原癌基因（jun）、热激蛋白90AA1（HSP90AA1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、表皮生长因子受体（EGFR）和SRC原癌癌基因（SRC）来抑制肿瘤生长。通过微阵列数据分析，发现JUN和IL6的表达水平上调，而HSP90AA1的表达水平下调。Kaplan-Meier生存分析表明，HSP90AA1和JUN是有前景的候选基因，可以作为癌症的诊断和预后生物标志物。此外，60ns的分子对接和分子动力学模拟很好地补充了化合物的结合亲和力，并揭示了预测化合物在对接位点的强稳定性。使用MMPBSA和MMGBSA计算结合自由能，验证了化合物与HSP90AA1和JUN的结合袋之间的强结合亲和力。尽管如此，体内和体外研究必须揭示药代动力学和生物安全性特征，以完全跟踪多尼氏疟原虫在癌症中的候选状态。

【前言】

由于其安全性和有效性，药用植物是首选的药物，因为它们提供了广泛的化学支架及其嵌入天然产物形式的众多部分，显著改善了人类健康。药用植物-假马齿苋，是玄参科的一员，主要用于通过增强大脑活动来增强智力和记忆等心理能力[5]。它生长在东亚、印度、美国和澳大利亚的沼泽湿地和温暖地区[6]。它具有显著的语音特征，如神经保护、护肝、免疫刺激、抗癌、抗炎和抗氧化活性，用于治疗许多常见疾病，如炎症、糖尿病、癫痫、高热和皮肤疾病。它还用于治疗系统性疾病，如肝毒性、心肌缺血、心血管和呼吸系统问题以及肝脏和胃肠道疾病。Menon等人证明了假马齿苋的乙醇提取物在硝基苯诱导的肝损伤中表现出良好的肝保护活性。这种保肝活性可能是由于植物的抗氧化作用。然而，目前对假马齿苋治疗癌症的研究仍然有限且很少。因此，有必要研究科学和技术方法，以扩大对假马齿苋相关活性化合物在治疗癌症中的协同作用的理解。这项研究的结果表明，假马齿苋是许多有前景的植物化学物质的根和独特来源，使其成为一种有价值和适应性的植物，具有广泛的治疗品质。

在本研究中，采用网络药理学方法揭示了假马齿苋治疗癌症的有效成分和潜在靶点。网络药理学构建多组分和多靶点模型，从网络的角度更好地阐明活性化合物和靶蛋白之间的复杂相互作用。添加了微阵列数据、存活分析和分子对接研究作为验证结果的补充。随后，对所获得的结果进行了60ns的全原子分子动力学（MD）模拟，然后进行MMGBA/PBSA分析，以研究目标蛋白与所提出的化合物复合物的构象变化、稳定性和相互作用机制。据我们所知，本研究首次探索了假马齿苋治疗癌症的疗效和机制，为进一步的基础研究提供了理论支持和方向。本研究为进一步了解假马齿苋抗肝癌癌症活性的分子机制提供了新的、新颖的见解，加速了药物的发现进程。此外，还需要进一步的湿实验室实验来分析该物质对假马齿苋相关化合物的药理潜力。

【研究结果】

1.假马齿苋可能的活性成分

2.基于网络药理学的癌症多靶点、多复合、多途径治疗分析

2.网络分析

3. GO富集和KEGG通路分析

4.假马齿苋的复合靶标通路网络

5.（A）GSE39791、（B）GSE76427、（C）GSE22058、（D）GSE87630和（E）GSE112790数据集的火山图

6.使用p＜0.05的Pearson系数分析，检查了三个基因（A）HSP90AA1、（B）IL6和（C）JUN之间的关系

7. HSP90AA1蛋白抑制剂的相互作用机制和结合模式

8.JUN蛋白抑制剂的相互作用机制和结合模式

8.具有靶蛋白活性位点的活性化合物的分子动力学RMSD

10.具有靶蛋白活性位点的活性化合物的RMSF分析

11.具有靶蛋白活性位点的活性化合物的RoG分析

研究亮点

1. 多成分、多靶点：研究揭示了马齿苋中的多种活性成分，它们可能通过作用于多个分子靶点，发挥抗肝癌的协同效应。

2. 网络药理学的创新应用：该研究展示了网络药理学在解析中药复杂成分和作用机制方面的优势，为传统药物的现代化研究提供了新的视角。

3. 系统性分析：通过构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，研究人员揭示了这些活性成分如何在分子层面上影响肝癌的发展。

【结论与讨论】

肝癌是一种致死性疾病，生长速度较快。鉴于疾病的异质性、抗癌药物耐药性和治疗靶点的缺乏，研究人员和临床医生需要有前景和有效的治疗方案来解决难题，沿着精准医疗的道路前进。本研究提出了一种新的科学方法来评估多组分、多靶点化合物制剂的有效性，并确定了癌症的新治疗靶点。我们使用网络药理学方法和生物信息学分析来揭示假马齿苋用于治疗癌症的分子机制。这些发现随后在微阵列数据、存活分析、分子对接和模拟分析的帮助下得到进一步验证。从12种活性化合物中，β-谷甾醇和木犀草素与HSP90AA1的结合活性最好，而表儿茶素和木犀草素与JUN的结合活性最强。总之，我们的研究结果表明，HSP90AAl和JUN是降低肝癌生长发生率的潜在治疗靶点。综上所述，假马齿苋可以通过多途径作用于多个靶点，发挥其对肝癌的治疗作用。这项研究为进一步研究假马齿苋治疗肝癌的保护机制以及在药物开发领域对这种创新方法的迫切需求奠定了框架。

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