JACS：CuH催化烯基芳烃的对映选择性形式氢甲酰化

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导读

近日，美国麻省理工大学（Massachusetts Institute of Technology）Stephen L. Buchwald课题组与美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）刘鹏合作报道了CuH催化烯基芳烃的高对映选择性形式氢甲酰化反应。该反应成功的关键是使用温和的路易斯酸—三氟甲磺酸锌，并通过乙酸二乙氧基甲酯（diethoxy methyl acetate）的活化来促进oxocarbenium亲电试剂的形成。利用此策略，一系列不同取代的烯基芳烃底物均可有效的进行氢缩醛化反应，以良好的对映选择性实现α-芳基缩醛产物，收率优良且具有分支区域选择性。此外，得到的缩醛产物可以转化为相应的醛、醇和胺，并保持对映体纯度。DFT计算表明烷基铜中间体与oxocarbenium亲电试剂实现C−C键的形成是通过SE2-类型的机理实现了Cu−C键的构型反转。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.4c04287。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

对映体富集的醛在有机合成中具有重要的价值，因此化学家们对探索其高效构建方法具有极大的兴趣。在众多的合成方法中，烯烃的氢甲酰化反应是一种经济有效的方法。然而，对映选择性氢甲酰化反应存在着化学选择性、立体选择性和区域选择性问题等一系列挑战。因此，探索利用手性配体配位的金属催化剂来高对映选择性实现烯烃的氢甲酰化反应具有重要意义。虽然贵金属催化的对映选择性烯烃氢甲酰化反应已经取得了重大进展，但利用廉价金属催化剂和无毒羰基源来实现烯烃的对映选择性择性氢甲酰化过程还未有报道（Figure 1A）。最近，美国麻省理工大学Stephen L. Buchwald课题组与美国匹兹堡大学刘鹏合作，使用简单且商业可得的原酸酯作为活性亲电试剂的前体，发展了CuH催化烯基芳烃的高对映选择性形式氢甲酰化反应（Figure 1B）。 化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用4-苯基苯乙烯1a作为模板底物对此转化进行了探索，并对反应条件进行了优化（Table 1）。当使用4-苯基苯乙烯1a(0.20 mmol, 1.0 equiv), 乙酸二乙氧基甲酯 (0.30 mmol, 1.5 equiv), (MeO)2MeSiH (DMMS) (0.80 mmol, 4.0 equiv), CuOAc (6 mol%),L1(7 mol%), Zn(OTf)2 (6 mol%)在THF (0.4 M)中室温反应15小时可以以97%的核磁产率得到相应的缩醛产物2a（er = 98:2）（entry 2）。控制实验表明，在没有CuOAc时并没有得到产物，这表明了铜在氢缩醛化反应中具有重要作用，并排除了锌催化反应途径。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 2）。实验结果表明，一系列不同取代的烯基芳烃底物均具有良好的兼容性，以68-95%的产率和良好的区域选择性和对映选择性（89:11-99:1 er）得到相应的α-芳基缩醛产物2a-2y。其中包括一系列不同的官能团，如芳基卤 (2d,2e,2j)，醇(2m)，醚(2g,2i,2r,2p)，胺(2k)，酯(2y)，叔酰胺(2q)，吡啶(2t)，咔唑(2n)，噻吩(2v)，哌啶(2k)，吡咯(2x)，苯并呋喃(2o)等均可兼容。此转化的主要局限性是邻位取代的底物反应时会得到竞争性的去芳构化产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明此转化的实用性，作者对合成出的产物进行了衍生化（Scheme 1）。将缩醛产物在甲酸和戊烷中室温反应1小时可以转化为相应的醛产物3a（83%， 97:3 er）和3b（87%，99:1 er），其可以利用文献报道的方法分别转化为Fenoprofen和Ibuprofen。此外，得到的醛产物还可以通过氢化还原和还原胺化分别得到产物3c（85%，98:2 er），3d（90%，96:4 er） 和3e（75%，98:2 er），3f（80%，97:3 er）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验结果，作者提出此转化按照如下机理进行（Figure 2A）：首先，CuH络合物(A)与苯乙烯底物1发生对映选择性加氢反应，生成Cu-烷基中间体(B)，其可以随后与oxocarbenium中间体5发生立体特异性反应形成缩醛产物2和CuOAc (D)。而D又可以通过与DMMS ((MeO)2MeSiH)反应转化为活性CuH催化剂。随后，作者又对此转化过程进行了DFT计算并得出如下结论（Figure 2B-2D）：1）在锌促进的亲电试剂活化过程中，当以Zn(II)四氢呋喃络合物为催化剂时，通过TS-1形成oxocarbenium5在热力学上是有利的(ΔG = −10.9 kcal/mol)，且活化能垒较低(ΔG‡= 8.9 kcal/mol)；2）在铜催化的氢缩醛化反应过程中，Cu -烷基中间体9的缩醛化是通过一个立体可逆的SE2-型机理进行的，该机理涉及锌催化原酸酯4的离子化形成亲电试剂5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Stephen L. Buchwald课题组和刘鹏课题组合作发展了一种CuH-催化烯基芳烃的对映选择性形式氢甲酰化反应，以良好的对映选择性实现了一系列α-芳基缩醛和醛衍生物的合成。该方法对各种官能团和杂环均具有良好的耐受性。DFT计算表明，路易斯酸三氟甲磺酸酯锌(II)在活化原酸酯亲电试剂形成高活性的oxocarbenium离子中起着重要的作用。此外，计算还表明，通过烯烃的对映选择性加氢反应所生成的立体富集烷基铜中间体与原位生成的oxocarbenium离子通过立体转移的可逆SE2-型反应机理生成α-芳基缩醛产物。此反应的发展为其它廉价金属催化的氢甲酰化反应设计提供了新的思路。

文献详情：

CuH-Catalyzed Regio- and Enantioselective Formal Hydroformylation of Vinyl Arenes.

Subhash Garhwal, Yuyang Dong, Binh Khanh Mai, Peng Liu,* Stephen L. Buchwald* .

J. Am. Chem. Soc. ,2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c04287.

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