2024 ASCO｜HR+/HER2-乳腺癌领域3项热点研究一文速览

前言

乳腺癌是全球女性发病率第一的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR＋）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型[1]。细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂作为创新靶向治疗药物，联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-乳腺癌的最佳标准疗法。瑞波西利是我国首个获批用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者初始治疗的CDK4/6抑制剂，开展的MONALEESA系列研究树立了HR+晚期乳腺癌治疗新标准，其中MONALEESA-7研究，是同类产品研究中首次在绝经前患者中得出显著OS获益的Ⅲ期研究，中位OS长达58.7个月[2]；并且，瑞波西利在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中已获得阳性结果，NATALEE研究证实了瑞波西利联合内分泌辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中的良好疗效，与单独使用ET相比，联合组显著降低Ⅱ期/Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者的肿瘤复发风险达25.2%[3]，并且所有关键亚组获益与总体获益一致。基于NATALEE研究，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）《乳腺癌最佳辅助化疗和靶向治疗的选择指南》在更新中高度推荐：符合NATALEE研究入组标准的HR+/HER2-早期乳腺癌且复发风险高的患者，可给予3年瑞波西利联合ET的辅助治疗[4]。

ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议之一，2024年ASCO年会将于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥召开。此次ASCO大会上，与瑞波西利相关共3项重磅及热点研究（包括NATALEE研究、MONALEESA-3研究等）入选，全面涵盖早期及晚期乳腺癌领域，为临床诊疗提供更多循证医学证据。医脉通特整理了入选研究简讯，以飨读者。

摘要号（报告类型）：512（Rapid Oral Abstract Session）

英文标题：Baseline (BL) characteristics and efficacy endpoints for patients (pts) with node-negative (N0) HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE trial.

中文标题：NATALEE研究：淋巴结阴性（N0）HR+/HER2-早期乳腺癌患者的基线特征和疗效终点

报告人：Denise Yardley (Sarah Cannon Research Institute)

报告时间：2024年05月31日 15:09-15:15（北京时间06月01日 04: 09-04:15）

专场地点：E451 | On Demand

研究背景

NATALEE研究评估了瑞波西利+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）与单独NSAI治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）复发风险增加的情况，并显示出具有统计学意义的无浸润性疾病生存期（iDFS）获益。本次更新报告了N0亚组患者的基线特征、疗效和安全性[5]。

研究方法

本研究纳入5101例具有复发风险的Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分配接受瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续36月）联合NSAI（来曲唑或阿那曲唑，持续≥60个月）或单独NSAI治疗。随机化前12个月，患者可接受任何标准（新）辅助内分泌治疗（ET）。截至2023年7月21日，中位随访33个月，意向治疗（ITT）人群中，78%的患者完成了3年的瑞波西利治疗或提前终止治疗，21%的患者在本次分析时仍在接受治疗。N0亚组包括T2N0患者（ⅡA期，伴有组织学分级G3或G2，Ki-67≥20%或高基因组风险[HGR]）、T3N0患者（ⅡB期）和T4N0患者（ⅢB期），排除T1N0患者。

研究结果

2549例接受瑞波西利+NSAI治疗的患者和2552例接受NSAI治疗的患者中，分别有285例(11%)和328例(13%) N0患者。N0亚组患者的基线特征在两组间平衡。大多数患者为绝经前患者(瑞波西利+NSAI: 67% vs 单独NSAI:63%)。N0患者病理分期为ⅡA期(瑞波西利+NSAI: 74% vs 单独NSAI:73%)、ⅡB期(17% vs 13%)或ⅢB期(9% vs 12%)。大多数患者既往接受过化疗(瑞波西利+NSAI: 72% vs 单独NSAI:71%)；瑞波西利+NSAI组中59%和单独NSAI组62%的患者既往接受内分泌治疗。对于接受瑞波西利+NSAI或单独NSAI治疗的T2N0患者，49% vs 45%的患者组织学分级为G3，49% vs 53%的患者为G2(T2N0、G2和Ki-67>20%的患者为54% vs 56%；T2N0、G2、Ki-67≤20%/缺失和HGR的患者为13% vs 23%)。

与ITT人群获益一致，瑞波西利改善了NATALEE研究N0亚组患者的iDFS（3年iDFS率：93.2% vs 90.6%，HR 0.72，95%CI：0.41-1.27）、无远处疾病生存期（DDFS）（3年DDFS率：94.3% vs 91.5%，HR 0.70，95%CI：0.38-1.29）和无远处复发生存期（DRFS）（3年DRFS率：96.3% vs 92.5%，HR 0.58，95%CI：0.29-1.17）。安全性分析显示，N0亚组患者的安全性与ITT人群一致，瑞波西利+NSAI组因所有级别不良事件而停药的发生率为24%，单独使用NSAI组发生率为8%。

研究结论

在NATALEE研究N0患者中，瑞波西利联合NSAI相比单独使用NSAI具有与ITT人群一致的疗效获益和可控的安全性。在早期随访中，对照组的3年 iDFS、DDFS和DRFS率均显示出N0亚组的复发风险。这些研究结果支持在复发风险增加的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）中使用瑞波西利。

摘要号（报告类型）：1012（Clinical Science Symposium）

英文标题：On-treatment (tx) dynamic circulating tumor DNA changes (∆ctDNA) associated with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) in MONALEESA-3 (ML-3).

中文标题：MONALEESA-3研究：治疗中的ctDNA动态变化 (∆ctDNA)与HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性

报告人：Stephen Chia (BC Cancer)

报告时间：2024年06月02日 17:06-17:18（北京时间06月03日 06: 06-06:18）

专场地点：Arie Crown Theater | Live Stream

研究背景

在MONALEESA-3 研究中，瑞波西利+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和OS显著优于安慰剂+氟维司群。本次更新报告了治疗中ctDNA的变化与临床结果（PFS/OS）和肿瘤大小的相关性，以及ctDNA可检测性与影像学进展的相关性[6]。

研究方法

患者按2:1随机分配接受瑞波西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群作为一线或二线治疗。在第1周期第1天(C1D1)、C4D1、C8D1和每8个周期检测ctDNA水平，直到治疗结束。分析包括: 通过Wilcoxon秩和检验评估从C1D1到C4D1的 ctDNA 变化百分比；通过Kaplan-Meier可视化ctDNA与PFS/OS的关系；通过Cox 比例风险模型评估 ctDNA 与肿瘤指标相关性(客观缓解率、最佳变化百分比、第一次肿瘤评估时变化百分比)；通过Fisher's精确检验比较两组之间ctDNA可检测性；以及通过不同时间点的ΔctDNA评估，对ctDNA水平与影像学进展之间的前置时间进行分析。

研究结果

总体而言，534/726（73.6%）例患者进行了C1/C4配对测量。在C1和C4可检测到（+） 和检测不到（-）ctDNA 的比例分别为C1+/C4+，33.0%；C1+/C4-，34.5%；C1-/C4-，27.5%；C1-/C4+，5.1%。

与安慰剂+氟维司群相比，瑞波西利+氟维司群的ctDNA水平从C1到C4的降幅更大（P=0.003）。最佳总体疗效（BOR）较好的患者从C1到C4的ctDNA降幅也较大（P＜0.0001）。治疗时 C1至C4的ΔctDNA与PFS/OS相关（P＜0.0001，表1）。在缓解类型（PR、SD、NCRNPD）中，C1-/C4-、C1+/C4-和C1+/C4+与PFS密切相关。C1到C4的ΔctDNA与肿瘤大小变化仅呈中度相关（最佳变化率，r=0.41；首次评估时的变化，r=0.32；均为P＜0.001）。

单变量/多变量分析显示，ctDNA指标（变化率、C4D1检测模式）与PFS/OS之间存在显著相关性。即使在调整了肿瘤大小的变化后，ctDNA的检测率和变化率仍与PFS/OS显著相关。在对C4D1（C4-）清除ctDNA的患者的纵向分析中，ctDNA进展与影像学进展之间的中位间隔时间为8.2个月（IQR，4.5-15.6）。

表1：治疗时 C1至C4的PFS/OS

研究结论

即使在调整肿瘤大小变化后，C1到C4的治疗中ΔctDNA也与PFS/OS相关，这表明ctDNA 和肿瘤动力学捕捉到了肿瘤治疗反应的不同方面。与安慰剂+氟维司群相比，瑞波西利+氟维司群的ctDNA下降幅度更大，这与MONALEESA-3之前的疗效发现一致，但时间点更早。

本项对MONALEESA-3中ctDNA的纵向分析表明，检测ΔctDNA是一种监测疾病进展的灵敏方法，ΔctDNA可能是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效评估的潜在替代指标。

摘要号（报告类型）：Abstract 541，Poster Bd 133（Poster Session）

英文标题：Short-term risk of recurrence in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC) treated with endocrine therapy (ET) in randomized clinical trials (RCTs): A meta-analysis.

中文标题：随机临床试验中HR+/HER2−早期乳腺癌患者接受内分泌治疗的短期复发风险：荟萃分析

报告人：Giuseppe Curigliano (University of Milan and European Institute of Oncology, IRCCS)

报告时间：2024年06月02日 09:00 –12:00（北京时间06月02日 22:00-06月03日01:00）

专场地点：Hall A | On Demand

研究背景

过去20年来，内分泌治疗±化疗一直是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案，但患者在完成辅助治疗后仍会出现疾病复发。在最近的治疗领域，包括优化的局部治疗和改进的全身治疗，关于早期复发（≤5年）的信息很少。本项荟萃分析希望通过评估在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的随机对照研究中，辅助治疗后3年和5年的复发风险来填补这一空白[7]。

研究方法

根据一项系统文献综述确定了符合研究标准的随机对照试验：接受5年辅助内分泌 （芳香化酶抑制剂±卵巢功能抑制剂或他莫昔芬）±化疗治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的Ⅲ期研究，并在治疗后3年和/或5年报告了无浸润性疾病生存期（iDFS）或无病生存期（DFS）。新辅助或延长内分泌治疗研究被排除在外，对生存曲线进行了数字化处理，以便进行iDFS 估算。采用双重正反正弦转换的随机效应模型进行比例荟萃分析，评估所有患者的3年总复发风险和5总复发风险（若有复发）；根据淋巴结状态（N0: 0, N1: 1-3, N+：淋巴结阳性）分析3年总复发风险。鉴于几项CDK4/6抑制剂随机对照试验的时间较短，我们仅评估了这些研究中内分泌治疗组的3年复发风险。

研究结果

共纳入14项研究（涵盖23个不同的内分泌单独治疗组），包括4项符合研究标准的CDK4/6抑制剂辅助治疗研究；研究包括Ⅰ-Ⅲ期±淋巴结浸润的患者。无论淋巴结状态/疾病分期如何，HR+/HER2-早期乳腺癌患者整体的3年和5年的总复发风险分别为7%和12%。

按淋巴结状态分组，N0患者的3年总复发风险为5%，N1患者为6%，N+患者为13%。在一项敏感性分析中，根据基因组检测排除了低、中危风险评分队列，N0和N1亚组的3年预估复发风险分别为7%和10%。CDK4/6抑制剂研究中内分泌治疗亚组的荟萃分析显示，Ⅰ-Ⅲ期患者和N0患者的3年总复发风险分别为15%和10%。

研究结论

尽管HR+/ HER2-早期乳腺癌患者可能会出现晚期复发，但这些患者接受内分泌治疗±化疗治疗后的早期复发风险不容忽视，并且会随着时间的推移累积。这些发现表明高危患者（包括淋巴结阳性和具有高危特征的特定N0患者）对可耐受的治疗升级的需求尚未得到满足。

小结

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌治疗领域占有重要地位，本次ASCO大会上将公布CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌的多项研究进展，为临床医生的治疗选择提供循证医学证据，同时为未来的研究指明方向。我们期待这些新进展能够为临床实践提供新的指导，推动精准化诊疗的发展，为患者带来更多获益。

参考文献：

1.Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024;46(3):221-231.

2.Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-915.

3.Slamon D, et al. ASCO 2023. Oral LBA500.

4.Freedman RA, Caswell-Jin JL, Hassett M, et al. JCO. Published online May 20, 2024.

5.Denise Yardley, et al. 2024 ASCO. Abstract 512.

6.Stephen Chia, et al. 2024 ASCO. Abstract 1012.

7.Giuseppe Curigliano, et al. 2024 ASCO. Abstract 541

编辑：Elan

审校：Sunny

排版：KIKI

执行：Faline

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