ESMO BC速递：SERENA-2研究最新结果揭示，Camizestrant有望成为ER驱动HR+乳腺癌的内分泌治疗基石

*仅供医学专业人士阅读参考

SERENA-2研究探索性分析显示，Camizestrant在早期和持续抑制ESR1m ctDNA方面均优于氟维司群，为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗提供坚实循证。

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于当地时间5月15日至17日在德国柏林会展中心以线上线下形式同步召开。此前，新一代口服SERD Camizestrant已经多次亮相国际舞台，I期SERENA-1、II期SERENA-2研究确证其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；随机、术前、机会窗口研究SERENA-3则证实75mg是Camizestrant在绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌的最佳使用剂量。

表1. SERENA系列研究既往发布情况汇总

本次ESMO BC大会中，SERENA-2研究的探索性分析荣登“Mini Oral”专场（2MO）[1]。结果显示，Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关，为Camizestrant作为HR+乳腺癌的内分泌治疗基石提供循证支持，并且提示ESR1m ctNDA可能作为预测内分泌治疗耐药后续疗效的生物标志物。医学界肿瘤频道特邀复旦大 学附属肿瘤医院王中华教授 深入解读该研究结果，并阐述其重要临床意义。

既往研究成果回顾，

Camizestrant在HR+晚期乳腺癌展现显著疗效

多阶段、开放标签、I期临床研究SERENA-1在ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经前和绝经后患者中评估了Camizestrant单药的安全性和耐受性，并确定75、150和300 mg的QD剂量，用于II期试验SERENA-2研究和SERENA-3研究。近期，该研究全文发表于国际顶尖肿瘤医学期刊《Annals of Oncology》（IF=50.5）[2]。

多中心、随机、开放标签、II期临床研究SERENA-2在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg、300mg）相比氟维司群的疗效和安全性。2022年SABCS大会中已经公布SERENA-2研究达到主要终点；2023年ASCO大会公布的事后探索性分析结果显示，无论Camizestrant剂量如何，能否检测到ESR1m，Camizestrant相比氟维司群均取得了具有统计学差异和临床意义的PFS改善[3,4]。

图1. SERENA-2研究主要分析结果

SERENA-2研究首次在ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者中头对头比较Camizestrant与氟维司群，无论剂量如何、能否检测到ESR1m，Camizestrant的PFS获益均优于氟维司群，有望成为ER+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗新基石。

Camizestrant在早期和持续抑制ESR1m ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期抑制与Camizestrant治疗的PFS延长相关

本次ESMO BC大会公布的探索性分析在基线、治疗的第二周期第一天（C2D1）和疾病进展时有可用ctDNA样本的患者中，比较Camizestrant与氟维司群对ESR1m的抑制效果，并评估其与PFS的相关性。合并两种剂量后Camizestrant组共147个ctDNA样本，其中48个样本显示有ESR1m；氟维司群组共73个样本，35个为ESR1m。

图2. SERENA-2研究ESR1m ctDNA探索性分析的试验设计

研究结果

从基线到C2D1以及从基线到疾病进展，Camizestrant组对ESR1m变异等位基因频率（VAF）的抑制作用均优于氟维司群。

• 从基线到C2D1，Camizestrant组84%的患者ESR1m抑制≥50%，其中39%的患者ESR1m完全清除；而氟维司群组中仅57%的患者ESR1m抑制≥50%，完全清除的比例仅23%。

• 从基线到疾病进展，Camizestrant组63％的患者ESR1m抑制≥50％，而氟维司群组为29％；并且Camizestrant组中26％的患者显示完全清除，氟维司群组仅4%。

图3. 从基线至C2D1、疾病进展时ESR1m sVAF变化百分比

• 从基线到C2D1以及从基线到疾病进展，Camizestrant组对ESR1所有主要变异类型的抑制作用均优于氟维司群组。

图4. Camizestrant相比氟维司群对ESR1所有主要变异类型的抑制效果

• ESR1m ctDNA水平减少≥50%与接受Camizestrant治疗的患者更长的PFS相关，但这种相关性在氟维司群治疗的患者中并不存在。在C2D1时，Camizestrant组ESR1m ctDNA水平减少≥50%的患者中位PFS高达11.1个月，而ESR1m未减少的患者为4.0个月；氟维司群组分别为3.8个月和2.1个月。

图5. C2D1时，ESR1m抑制与PFS的相关性

• 针对三个时间节点（基线、C2D1、疾病进展）的连续样本，对ESR1m ctDNA动态变化进行深入分析发现，在疾病进展时，Camizestrant治疗组56%的患者仍表现出对ESR1m的有效抑制，而氟维司群治疗组为33%。这一发现有助于揭示相关药物的耐药性机制，可在未来研究中进一步探讨。

图6. ESR1m ctDNA动态变化的纵向分析

研究结论

SERENA-2研究的探索性分析证实，在C2D1（84% vs 57%）和疾病进展（63% vs 29%）时，以及ESR1的主要变异类型中，Camizestrant对ESR1m的抑制作用均优于氟维司群。并且，早期ESR1m ctDNA水平降低可能预示Camizestrant治疗的PFS改善。

专家点评

■1. SERENA-2研究探索性分析结果为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗提供循证支持

HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，抑制ERα信号传导的内分泌疗法是其治疗基石，主要药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性ER调节剂（他莫昔芬）和SERD氟维司群等。随着治疗时间的延长，相当比例的患者出现疾病复发或进展，最终仍会面临耐药。内分泌耐药的发生可能是由于ER通路（如ESR1m）或上游生长因子信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）的改变。ESR1m在接受AI治疗的转移性乳腺癌患者中最常见，发生率为20%-40%[5]。

研究发现，与未检测到ESR1m相比，检测到ESR1m与后续基于AI治疗的PFS显著缩短相关。III期SoFEA和EFECT研究的联合分析显示，与ESR1野生型相比，AI治疗组ESR1m患者具有较短的PFS（2.4个月vs 4.8个月）和较低的1年总OS率（62% vs 79%）；而氟维司群组的PFS分别为3.9个月和4.1个月，1年OS率分别为80%和81%[6]。更换内分泌药物可改善内分泌治疗进展、ESR1m患者的生存结局，EMERALD研究证实，在ESR1m患者中，Elacestrant组相比标准内分泌组延长中位PFS；而在未检测到ESR1突变的患者组中未发现这种改善[7]。

PADA-1研究则通过监测血液ESR1m状态更换内分泌治疗药物，结果显示，在出现ESR1m但临床并未诊断疾病进展的患者中，将AI换成氟维司群组的PFS相比AI治疗组显著延长（11.9个月vs 5.7个月，HR=0.61；p=0.0040）[8]，提示监测ESR1m状态对HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗策略的选择具有潜在价值。

此前公布的SERENA-2研究结果证实，无论剂量如何、能否检测到ESR1m，Camizestrant的PFS获益均优于氟维司群[3]。本次ESMO BC公布的探索性分析发现，Camizestrant在抑制ESR1m方面相比氟维司群更有效；在ESR1m ctDNA水平降低≥50%的患者中PFS高达11.1个月；并且直到疾病进展，Camizestrant组仍有超过一半的患者表现出对ESR1m的有效抑制。该研究结果为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗选择提供循证支持。同时，也提示ESR1m监测在HR+乳腺癌内分泌治疗的重要性，有助于明确患者接受内分泌治疗的疗效和预后，以便优化临床治疗决策。

目前，针对可检测到ESR1m患者的前瞻性、III期研究SERENA-6正在开展中，预计纳入302例患者，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗临床进展前通过ctDNA检测到ESR1m后，继续使用同一种CDK4/6抑制剂，评估将AI更换为Camizestrant的疗效和安全性。期待这一研究的阳性成果进一步推进Camizestrant在HR+晚期乳腺癌的治疗地位。

■2.Camizestrant在ESR1m患者的PFS达11.1个月，展现Best-in-class潜质

新一代口服SERD克服注射剂型存在的生物利用度挑战，可在体内达到更高的稳态游离药物水平和更高的药物暴露量，提高ER降解能力，并且便捷的口服给药方式还能提高患者的依从性。多种口服SERD在这一研发赛道进行了激烈角逐。从既往研究进展来看，Amcenestrant和Giredestrant单药用于HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗的II期研究以失败告终；并且，随着III期AMEERA-5研究的失败，赛洛菲宣布停止Amcenestrant的所有全球开发计划。

尽管基于EMERALD研究，Elacestrant获批用于治疗HER2-/ESR1突变转移性乳腺癌，但其总人群中，Elacestrant相比标准内分泌治疗的中位PFS绝对获益仅为0.88个月（2.79个月 vs 1.91个月，HR=0.697）。在ESR1m亚组中，Elacestrant的中位PFS绝对获益也只有2.0个月（3.78个月 vs 1.78个月，HR=0.546）。在接受CDK4/6抑制剂≥12个月、≥18个月的ESR1m患者中，Elacestrant组的中位PFS为8.61个月[7,9]。

而在SERENA-2研究中，相比氟维司群组的3.7个月，Camizestrant（75mg+150mg）组的中位PFS达到7.4个月。在基线时检测到ESR1m患者中，Camizestrant的中位PFS为8.0个月；在ESR1m ctDNA水平减少≥50%的患者中，Camizestrant的中位PFS高达11.1个月[1,4]。这一突破性获益是目前口服SERD药物取得的最长PFS获益，进一步展现Camizestrant在口服SERD赛道的Best-in-class潜质。

表3. 在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进展的患者中口服SERD的PFS结果

■3.全面布局早、晚期乳腺癌，Camizestrant将惠及更广泛患者

值得提起的是，SERENA-3研究纳入了计划手术的绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者，探索不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant的生物学效应[10]。研究结果证实75mg剂量的Camizestrant能够最大程度地抑制和降解ER，并对Ki-67具有抑制作用，展示了Camizestrant在ER+早期乳腺癌的治疗潜力，为其在早期乳腺癌的临床研究奠定了坚实基础。

除上述SERENA-6研究外，Camizestrant在ER+早/晚期乳腺癌的其他III期临床研究也在进行中：

• SERENA-4研究：预计纳入1402例患者，旨在评估Camizestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联用哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

• CAMBRIA-1研究：预计纳入4300例患者，比较Camizestrant和标准内分泌治疗的疗效和安全性，以评估其延长辅助治疗时间、降低复发风险的潜力。

• CAMBRIA-2研究：预计纳入5500例患者，旨在评估Camizestrant和标准内分泌治疗相比在辅助治疗ER+早期乳腺癌的疗效和安全性。

表4. Camizestrant在ER+早/晚期乳腺癌的研究汇总

随着Camizestrant在临床试验中的逐步推进，期待这些研究结果的公布推动Camizestrant早日获批上市，实现对ER+乳腺癌从早期到晚期的全面覆盖，为更多患者带来福音。

专家简介

王中华 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任

• 主任医师，硕士生导师

• 中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员

• 上海市女医师协会乳腺专业委员会主任委员

• 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

• 上海市女医师协会医学科普专委会常务委员

• 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

• 中国健康促进基金会乳腺专委会常务委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

• 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

• 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

• 上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员

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参考文献：

[1]Antunes De Melo e Oliveira AM, Hamilton EP, Kulyaba K, et al. Dynamics of ESR1 mutation (ESR1m) circulating tumour DNA (ctDNA) in patients (pts) with estrogen receptor (ER)+ HER2- metastatic breast cancer (mBC) receiving camizestrant or fulvestrant: Exploratory analyses from the SERENA-2 trial. 2024 ESMO. Abstract 2MO.

[2]Hamilton E, Oliveira M, Turner N, et al. A Phase 1 dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results. Ann Oncol. 2024 May 8:S0923-7534(24)00138-8.

[3]Oliveira M, Pominchuck D, Nowecki Z, et al Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS. Abstract GS3-02.

[4]Oliveira M, Pominchuk D, Hamilton EP, et al. Clinical activity of camizestrant, a next-generation SERD, versus fulvestrant in patients with a detectable ESR1 mutation: Exploratory analysis of the SERENA-2 phase 2 trial. 2023 ASCO. Abstract 1066.

[5]Raheem F, Karikalan SA, Batalini F, et al. Metastatic ER+ Breast Cancer: Mechanisms of Resistance and Future Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2023 Nov 11;24(22):16198.

[6]Turner NC, Swift C, Kilburn L, et al. ESR1 Mutations and Overall Survival on Fulvestrant versus Exemestane in Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: A Combined Analysis of the Phase III SoFEA and EFECT Trials. Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5172-5177.

[7]Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.

[8]Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):1367-1377.

[9]Bardia A, Bidard FC, Neven P, et al. EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic setting. 2022 SABCS. Abstract GS3-01.

[10]Robertson J, Gogitidze T, Katashvili Z, et al. SERENA-3: A randomized pre-surgical window of opportunity study assessing dose and duration of camizestrant treatment in post-menopausal women with ER-positive, HER2-negative primary breast cancer. 2023 SABCS. Abstract RF01-01.

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