74.5%癌症患者生存期竟超10年！细胞疗法联合全身治疗宣战实体瘤

免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

然而值得一提的是，目前全球大多数临床试验集中在血液肿瘤（非实体瘤）领域，在广阔的实体瘤领域依然困难重重，而实体瘤才是抗癌的“主战场”。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。由此可见，实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。

不同于手术（切除病灶）、化疗（对微转移有效）、放疗（局部有效改善）的是，细胞免疫治疗侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。

实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。暨手术、放疗和化疗之后，免疫细胞疗法被认为是第四大肿瘤癌症治疗方法。在改善晚期肿瘤患者生存质量、延长生存时间等方面，免疫细胞疗法与传统疗法相结合，为众多终期肿瘤患者带来了新希望。

74.5%的患者生存期超10年！辅助免疫疗法显著提高实体瘤患者生存率！

2022年8月，日本医学研究团队发布在《ANTICANCER RESEARCH》杂志上一项辅助性免疫细胞疗法联合其他全身疗法治疗实体瘤的疗效观察结果，该研究主要证实免疫细胞辅助治疗联合其他全身治疗可能为实体瘤患者帮助恢复免疫系统，显著提高生存率。

该研究共纳入141例实体瘤患者，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌，旨在研究辅助免疫细胞疗法联合标准全身疗法对实体瘤根治术后患者生存期的影响。值得一提的是，大多数患者的临床分期为III期及以下。这些患者在2009~2015年间接受T淋巴细胞或树突状细胞（DC）疫苗或两者联用，每2周接受1次注射，为期3个月，作为1个完整疗程。

其中，肿瘤PS（Performance Status）评分是医生用来评价癌症患者整体行为和日常生活能力的一个评价系统，本次研究中有126例（91.3%）的PS评分为0，即表明患者活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。

研究结果显示，所有实体瘤患者接受免疫细胞治疗的3年、5年总生存期（OS）率分别为86.6%、80.9%，且10年总生存率竟高达74.5%。同时，这些患者的3年、5年和10年无疾病生存（DFS）率分别为72.8%、70.5%和58.5%。

所有患者的总生存率及无病生存率

下图所示分别为肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌及乳腺癌的总生存率及无病生存率，其中乳腺癌的10年总生存率最高，为86.4%，3年总生存率为100%，5年总生存率为96.2%。

各类型实体瘤总生存率及无病生存率

此外，研究还表明，PS评分为0分的患者预后明显优于评分1分及以上的患者。单因素OS分析显示，临床IV期的患者预后明显差于临床I~III期的患者。在肺癌和胃癌患者中，PS评分为0的患者预后优于PS评分≥1的患者。但是，在其他癌症中，未发现影响患者预后的显著临床因素。

此次研究证实，辅助免疫细胞疗法能够显著提高患者的临床疗效，能够提供生存获益。作为一种辅助治疗，它能够对晚期肿瘤负荷低的患者特别有益，例如根治性手术后。因此，免疫细胞治疗与其他辅助治疗相结合可以获得更好的预后。

目前，无癌家园医学部有多款细胞免疫治疗的招募正在进行中，例如CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法等。

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目前，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。这里不得不提我们的比邻——日本，自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗。

IV期肺鳞癌预后较差，5年生存率低于5%，IV期不建议进行手术和放疗，仅进行化疗，然而二线多西紫杉醇和雷莫芦单抗联合治疗的效果并不令人满意，无进展生存期为4.5个月，总生存期为10.5个月。因此，各国的研究人员纷纷将目光投向细胞免疫领域，希望寻求突破。

WT1是一种常见的癌症抗原，在癌症中广泛表达，据报道WT1在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%。美国国家癌症研究所报道，WT1在癌症中的表达比例、免疫原性和临床疗效方面都。因此，WT1在日本临床上常用作树突状细胞疫苗治疗的通用抗原。

据报道，WT1-DC可以减小肿瘤大小、降低肿瘤标志物并延长总生存期。癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，已被证明不仅可以提高缓解率，还可以提高长期生存率，即生存曲线中的长尾效应。

著名国际医学期刊《Cureus》发布了一例采用WT1树突状细胞疫苗疗法联合二线化疗，治疗终末期鳞状细胞肺癌患者的案例报道。

该例患者为69岁男性，被诊断为IV期右肺中叶鳞状细胞癌，伴有双侧肾上腺转移、多发肝转移、多发骨转移，根据指南，无法进行手术和放疗，因此采取卡铂（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治疗联合WT1-DC（WT1树突状细胞疫苗）。WT1树突状细胞疫苗治疗从第155天开始，直到第280天共注射8剂。结果显示如下：

1.与治疗开始时（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT观察到癌症明显缩小（图1）。

图1 胸部CT图象对比

A：诊断时的CT图像。可见左右胸腔积液，以及原发性右下肺癌。B：第114天的CT图像。原发病灶几乎消失。C：第213天的CT图像。显示原发病变复发。D：第338天的CT图像。原发复发病灶已缩小。

2. 诊断时癌胚抗原（CEA）为66.4，但在第121天降至3.0，C反应蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低。

3.诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移（图A）。第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶（图B）。

图1 全身PET-CT对比

答：诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移。B：第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶。

4.截至数据统计时，该患者无进展生存期（PFS）已超577天，而且临床状况良好，体能状态为1。

在该病例中，患者确诊后接受CBDCA和PTX治疗，肿瘤缩小，CEA下降。但白细胞计数较高，中性粒细胞百分比较高，淋巴细胞百分比较低，N/L比值仍较高。尽管肿瘤缩小且 CEA 降低，但这种不良免疫特征状态的持续存在代表着预后不良。在该病例中，经过一线化疗缩小的癌症在完成四个疗程后恢复生长，同时CEA也迅速增加。因此，即使化疗成功，如果免疫特征状态不好，复发的可能性很高，应考虑继续化疗或联合治疗以改善免疫状况。

这次研究证实，WT1-DC与分子靶向药物联合能够预防癌症复发，改善长期预后。这种免疫细胞疗法与分子靶向药物的联合治疗可能是提高常规化疗疗效的新治疗方法。

目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。

需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

本文为无癌家园原创