Clin Cancer Res | 联合疗法：开辟KRAS/NRAS突变治疗新路径

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：面对KRAS和NRAS突变肿瘤的治疗，最近公布的一项突破性研究成果展现了BCL-xL联合MEK抑制剂的治疗潜力。该研究在妇科肿瘤治疗中取得了显著成效，并通过分子层面的深入分析，为实现精准医疗提供了新的视角和策略。

KRAS和NRAS基因突变在多种癌症中普遍存在，特别是在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中，这些突变通常与治疗抵抗和不良预后相关。由于RAS蛋白的表面缺乏适合小分子药物结合的口袋，直接靶向RAS的药物开发一直充满挑战。近年来，随着对RAS下游信号通路的深入理解，特别是细胞内的MAPK/ERK通路，揭示了RAS突变癌症的潜在治疗靶点。MEK抑制剂作为这一通路的关键组成部分，已在临床上显示出一定的抗肿瘤活性，但其单药疗效有限，这或许是由于癌细胞通过其他途径激活MAPK/ERK通路或激活替代生存信号通路来逃避MEK抑制。

为了克服这一限制，研究者们转向了联合疗法策略，以期打破肿瘤的抵抗机制。2024年3月，《Clinical Cancer Research》杂志发表的文章《Phase I/II Study of Combined BCL-xL and MEK Inhibition with Navitoclax and Trametinib in KRAS or NRAS Mutant Advanced Solid Tumors》探索了一种新的联合疗法。该研究基于肿瘤细胞对抗凋亡信号BCL-xL的依赖性，提出通过联合使用BCL-xL抑制剂Navitoclax和MEK抑制剂Trametinib，可以增强肿瘤细胞对治疗的响应。

研究方法

本研究是一项Phase I/II临床试验，旨在评估BCL-xL抑制剂Navitoclax与MEK抑制剂Trametinib联合治疗在KRAS或NRAS突变的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。研究分为两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，患者接受Navitoclax和Trametinib的不同剂量组合治疗，以确定推荐的二期剂量（RP2D）。剂量扩展阶段则在RP2D下进一步评估疗效，包括对胰腺癌、妇科肿瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他KRAS/NRAS突变癌症的扩展队列。

研究结果

疗效评估与剂量确定

本研究共纳入91名患者，其中38名参与了剂量递增阶段，53名参与了剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，通过3+3设计探索了三种不同的给药计划，最终确定了推荐的二期剂量（RP2D）：Trametinib 2 mg每日连续14天，Navitoclax 250 mg每日连续28天，每周期后有7天的休息时间。在RP2D下，49名可评估的患者中，有8名（16%）达到了部分缓解（PR），而29名（59%）实现了临床获益，包括疾病稳定（SD）或PR。

肿瘤特异性反应与疾病特异性差异

在肿瘤特异性反应方面，研究观察到显著的疾病特异性差异。特别是在妇科肿瘤（GYN）患者中，21名可评估的患者中有7名（33%）达到了PR，并且中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月。而在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中未被观察到，这些患者中没有出现PR。

生存期分析

进一步的分析显示，GYN患者的中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，显著长于其他肿瘤类型的患者（1.87个月，P = 0.0025）。此外，GYN患者的中位总生存期（OS）也更长，为18.13个月，而其他肿瘤类型的患者为6.57个月（P = 0.022）。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测

研究者在53名患者中进行了ctDNA的连续分析，通过特定突变的ddPCR检测，发现治疗后4周内ctDNA中KRAS或NRAS突变水平下降与临床获益显著相关（P =0.0045）。具体数据显示，21名患者中，有16名（76%）实现了临床获益，他们的ctDNA中KRAS或NRAS突变水平至少下降了30%。而21名PD患者中，只有2名（10%）表现出相似的下降。此外，ctDNA中突变水平下降30%或更多的患者，其中位PFS（4.8个月对比1.81个月，P = 0.0014）和OS（18.13个月对比6.63个月，P = 0.013）显著更长。

MAPK通路抑制的分子分析

通过对23名患者的配对基线和治疗第15天的肿瘤活检样本进行分析，研究者评估了MAPK通路的抑制程度。结果显示，与治疗前相比，大多数患者在治疗后MAPK调节的转录水平有所下降，但在达到临床获益的患者中，MAPK通路的抑制程度显著大于最佳反应为PD的患者。这表明，MAPK通路的抑制可能与临床疗效正相关。

安全性和耐受性

在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻、血小板减少、AST/ALT升高和痤疮样皮疹。尽管血小板减少在71%的患者中被观察到，但只有2%的患者经历了3级或更高级别的血小板减少。48名患者经历了剂量中断，27名患者经历了剂量减少，9名患者因毒性而停止治疗。这些数据表明，Navitoclax和Trametinib的联合治疗在RP2D下是可耐受的，并且具有可管理的安全性。

总结

本研究深入阐述了针对RAS突变肿瘤的治疗策略，特别是在妇科肿瘤中的高响应率和持久的疗效。此外，通过分析治疗前后的肿瘤活检样本和循环肿瘤DNA，研究提供了对治疗反应机制的深入理解。尽管研究样本量有限，但其结果为未来的临床试验设计提供了重要参考，尤其是在选择生物标志物和确定最佳治疗方案方面。此外，本研究还提示了未来研究的方向，包括进一步探索BCL-xL和MEK抑制剂的联合治疗在其他肿瘤类型中的应用，以及研究如何通过克服适应性反馈激活来增强MAPK通路的抑制效果。

参考文献：

Corcoran RB, Do KT, Kim JE, et al. Phase I/II Study of Combined BCL-xL and MEK Inhibition with Navitoclax and Trametinib in KRAS or NRAS Mutant Advanced Solid Tumors[J]. Clin Cancer Res. 2024;30(9):1739-1749. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-3135

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排版：半夏