Cell：李慧艳等发现痛觉神经「指挥」免疫应答新机制

外周感觉神经元广泛支配各种组织，持续监测和响应环境刺激。外周感觉神经元是否支配脾脏并调节脾免疫反应仍不清楚。

2024年5月20日，军事科学院李慧艳、张宇程及周涛共同通讯在Cell在线发表题为“Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity”的研究论文，该研究证明了伤害感觉神经纤维沿着血管广泛支配脾脏并到达B细胞区。

脾神经支配的伤害感受器主要来源于左侧T8-T13背根神经节(DRGs)，促进脾生发中心(GC)反应和体液免疫。伤害感受器可通过抗原诱导的脾前列腺素E2(PGE2)积聚而被激活，释放降钙素基因相关肽(CGRP)，进一步促进早期脾GC反应。在机制上，CGRP通过其受体CALCRL-RAMP1通过环AMP (cAMP)信号通路直接作用于B细胞。通过摄取辣椒素激活伤害感受器可增强脾GC反应和抗流感免疫。总之，该研究建立了一个特定的DRG-脾脏感觉神经连接，促进体液免疫，这表明通过靶向伤害神经系统来改善宿主防御的有希望的方法。

免疫系统和周围神经系统(PNS)之间的相互作用支配着人体在健康和患病状态下的各种生理和病理功能。中枢神经系统通常通过远距离控制来调节免疫系统，而PNS主要通过局部神经免疫细胞相互作用来调节免疫系统。周围神经免疫信号机制主要涉及PNS的两个主要分支:自主神经臂和感觉臂。据报道，自主神经可以支配和调节脾，脾是最大的次级淋巴器官。然而，脾脏内感觉神经纤维的分布和功能仍有待最终确定。

支配屏障组织和某些内部器官的外周感觉神经元不断监测内部状态和外部刺激，以调节宿主防御。痛觉感受器是感觉神经元的一个主要亚群，其特征是离子通道的表达，如电压门控钠通道Nav1.8和瞬时受体电位香草样蛋白亚型1 (TRPV1)，可以通过感知各种有害刺激来保护生物体免受危险。值得注意的是，痛觉神经元在先天免疫反应，特别是组织炎症中的免疫调节功能越来越受到重视。痛觉神经纤维局部释放神经肽，包括降钙素基因相关肽(CGRP)，通过向免疫细胞或血管细胞发出信号来调节炎症反应。此外，伤害性神经元对T细胞对皮肤感染或黑色素瘤的反应的影响也已被描述。然而，伤害感觉神经元在B细胞反应和体液免疫中的潜在作用仍然是谜。

机理模式图（图源自Cell）

体液免疫对宿主防御入侵病原体至关重要，是疫苗诱导保护的基本原理。脾脏是体液免疫反应的主要枢纽，血源性抗原被收集并传递到高度组织化的淋巴区，即白髓区(WPs)，包括T细胞和B细胞区在B细胞区，抗原激活的B细胞开始形成瞬时微结构，称为生发中心(GCs)，在那里GC B细胞经历克隆扩增和亲和成熟。GC反应对于产生亲和成熟记忆B细胞、浆细胞和体液免疫对抗外来病原体所必需的抗体至关重要。然而，GC反应失调也是某些自身免疫性疾病的关键致病机制之一。因此，全面了解脾GC反应对于临床调节体液免疫以维持宿主防御和治疗自身免疫性疾病至关重要。

该研究通过整个组织清理可靠地描绘了脾脏中伤害感觉神经纤维的完整三维(3D)结构。功能研究进一步表明，这些脾脏伤害感受器促进抗原诱导的GC反应和体液免疫。研究结果表明，背根神经节(DRG)-脾脏感觉神经连接通过CGRP-CALCRL/ RAMP1轴促进体液免疫反应。因此，靶向脾痛觉神经系统可能是一种有希望的方法来增强抗原诱导的保护或阻止B细胞相关的自身免疫性疾病。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00453-7