肿瘤药物「Q1争霸赛」背后

来源：药智网公众号

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据全球制药巨头2024年Q1财报，第一季度共有11款肿瘤学“超级重磅炸弹药物”（笔者定义为年销售额30亿美元以上、单季度销售额超过7.5亿美元药品）产生，默沙东的Keytruda无疑是其中的王者，单季度揽下69.47亿美元的销售额。

紧随其后的是强生多发性骨髓瘤药物Imbruvica，获得了26.92亿美元的销售业绩（共同商业开发的艾伯维在Imbruvica上也获得8.38亿美元的单季度进项）。

从同比增长率来看，势头最猛的是礼来的乳腺癌药物Verzenio，同比增长40%。其次是阿斯利康的Imfinzi，同比增长率为29%。

表1 2024年Q1，制药巨头肿瘤药物的超级重磅炸弹药物（单位：亿美元）

数据来源：各家企业财报

注：以各家企业单独的销售额为统计口径

从表1数据来看，肿瘤学产品的开发仍然是大型制药公司倚仗的重要策略。十大制药巨头中，有7家坐拥这样的超级重磅资产。不仅Keytruda稳坐药王宝座，而且在超高销售额的情况下，仍然能够获得20%的季度同比增长率，这已经充分说明了肿瘤学产品在竞争激烈的情况下仍然具有很大的市场开发潜力。从模态角度来看，无论小分子、抗体还是疫苗，都能够在肿瘤学领域实现超级重磅炸弹的目标，这也充分说明了这个了领域开发“不拘一格降人才”的特质。

更重要的是，这些重磅炸弹药物巨大销售额背后，是近年来癌症疗法屡获突破性进展的结果。

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疗法突破

过去20年，癌症疗法取得了突飞猛进的发展，从类型上来看大致分为三大类：

化疗；靶向药物：包括单克隆抗体(mAb)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、生长抑制剂、靶向蛋白质降解和抗血管生成药物；免疫疗法：包括免疫检查点抑制剂、疫苗、细胞和基因疗法、溶瘤病毒疗法和细胞因子。

其中，细胞疗法和蛋白质降解剂是癌症研究两个“日日新”的领域，可能在未来成功治疗癌症方面发挥更加重要的作用。

• 细胞疗法

细胞疗法属于免疫疗法，包括CAR-T、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、T细胞受体（TCR）和NK疗法。CAR-T是其中最成熟的技术，但获批主要是针对B细胞恶性肿瘤或复发/难治性多发性骨髓瘤等血液癌症。

尽管目前上市的CAR-T疗法最近遭到了FDA的继发性恶性T细胞肿瘤的黑框警告，但人们仍然希望这种疗法能够扩展到更广阔的肿瘤学开发领域，包括实体瘤。

• 靶向蛋白质降解

靶向蛋白质降解（TPD）技术在针对“嚣张”的“不可成药”靶点方面取得了革命性的进步，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)药物针对肿瘤学的开发也逐渐成为关注焦点。2024年2月，辉瑞和Arvinas联合开发的PROTAC候选药Vepdegestrant获得FDA的快速通道资格。Vepdegestrant是一种口服PROTAC药物，靶向降解雌激素受体(ER)，用于治疗ER阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(ER+/HER2-)乳腺癌患者。

Vepdegestrant目前正在正在进行的3期VERITAC-2临床试验（作为二线药物），并在另一项3期VERITAC-3临床试验中与palbociclib联合进行一线治疗。除此之外，Vepdegestrant还正与abemaciclib、ribociclib、samuraciclib、everolimus的潜在联合疗法。

• CRISPR

CRISPR基因编辑靶向胶质母细胞瘤细胞是2023年肿瘤学取得的成就之一，这种方法可用于其他高度突变的癌症。

加州Gladstone Institutes的研究人员开发了一种被称作“癌症粉碎（cancer shredding）”的技术，利用先前治疗后胶质母细胞瘤复发的患者的细胞系，使用CRISPR破坏肿瘤细胞，同时保留健康细胞。

这种方法不会受到肿瘤细胞逃逸可能性的影响，不仅对胶质母细胞瘤有潜力，而且可能对其他高度突变的肿瘤也有潜在的应用价值。

• 卵巢癌疗法突破

卵巢癌是全球女性第八大常见癌症。FDA最近授予了Genelux Corporation开发的卵巢癌疗法Olvi-Vec快速通道认定，针对铂类药物耐药/难治性卵巢癌患者。

Olvi-Vec是一种专有的溶瘤痘苗病毒（一种非人类病原体，用作根除天花的疫苗），经过修饰提高安全性、肿瘤选择性和治疗潜力。病毒介导的溶瘤作用导致免疫原性细胞死亡，并触发免疫激活和记忆，针对癌细胞产生长期免疫。Olvi-Vec已在临床研究中对150多名患者进行了治疗，具有良好的耐受性，并且显示了临床益处。

• 乳腺癌疗法突破

ADC为乳腺癌疗法的突破再建新功。MBrace Therapeutics的ADC候选药的临床前数据证明了其在治疗实体瘤（包括激素受体阳性(HR+)和三阴性乳腺癌）方面的潜力。MBRC-101靶向EphA5受体酪氨酸激酶，该激酶存在于多种癌症中，包括乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌、胃癌和胰腺癌。临床前每周静脉注射数据显示了MBRC-101的强大抗肿瘤活性。

Arvinas和辉瑞的PROTAC候选药vepdegestrant是雌激素受体(ER)降解剂，与palbociclib(Ibrance)联合使用，患者的总体缓解率为42%，中位无进展生存期为11.1个月。这个结果对于ER+/HER2-乳腺癌来说是一个令人鼓舞的发现，具有可控的耐受性和较低的停药率。

诺华的CDK4/6抑制剂Kisqali（ribociclib）新公布的NATALEE试验数据显示，广大早期乳腺癌患者的复发风险降低了25%。经过5.6个月的额外随访，78.3%的患者完成了Kisqali治疗。更新的分析显示了持续的侵袭性疾病无进展生存(iDFS)益处以及包括总生存(OS)在内的次要终点的稳定性。Kisqali目前已获批用于转移性乳腺癌治疗。

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发展趋势

美国癌症研究协会(AACR)于2023年9月发布的年度癌症进展报告，揭示了人类在癌症治疗方面的突破。

特别乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等各种癌症类型的死亡率下降，使得1991年至2020年间美国总体癌症（经年龄调整）死亡率下降了33%。例如1975年至2020年间，慢性粒细胞白血病的死亡率下降了70%。

死亡率下降背后的一个关键驱动因素是高效靶向治疗和免疫疗法的开发。免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗以及细胞和基因疗法等免疫疗法产生了显著的影响。单抗、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂和靶向蛋白降解剂等靶向药物也发挥着重要作用。另一项推进癌症药物研究的技术是CRISPR基因编辑，特别是细胞疗法的改进方面。基因编辑下的免疫细胞正在以一种强大的方式杀死肿瘤细胞，同时避免了传统癌症疗法的许多毒性。

尽管近年来在抗击癌症方面取得了显著的进展，但根据AACR的报告，癌症仍然对人类健康构成重大威胁，预计2024年将诊断出超过200万新癌症病例，即每天诊断出近5500例癌症。尽管总体癌症死亡率正在下降，但许多常见癌症的发病率正在上升，其中包括前十种癌症中的六种（乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌和黑色素瘤）。

在抗肿瘤方面的不平衡也是人类面临的一大挑战。例如胰腺癌和胶质母细胞瘤的治疗选择依然很少，而且五年相对生存率极低。另一些癌症的发病率正在上升，包括早发性结直肠癌、胰腺癌和子宫癌，部分原因归咎于肥胖率的上升。

人类的抗癌道路依然任重而道远。

Ref.

1.Arvinas and Pfizer’s Vepdegestrant(ARV-471)Receives FDA Fast Track Designation for the Treatment of Patients with ER+/HER2-Metastatic Breast Cancer.Pfizer Press Release.06.02.2024.

2.Spenser,D.Opportunities and advances in cancer research.Drug Discover eBook.May.2024.

3.2023 cancer research highlights:Drug development at its best.Drug Discover eBook.May.2024.

4.Latest Novartis Kisqali®NATALEE analysis reinforces 25%reduction in risk of recurrence across broad population of patients with early breast cancer;supports regulatory submissions.Novartis Press Release.08.12.2023.

5.Liu,A.SABCS:As Lilly showdown nears,Novartis gives another look at Kisqali data in early breast cancer.Fierce Pharma.08.12.2023.

6.The latest developments in breast cancer therapy.Drug Discover eBook.May.2024.

7.FDA approves Alecensa as leading-edge adjuvant therapy for ALK-positive lung cancer.Clinical Trials Arena.02.05.2024.

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