上海交大林厚文课题组与浙江大学张治针课题组Green Chem.

上海交大林厚文课题组与浙江大学张治针课题组Green Chem：光氧化还原活性羧酸无催化剂脱羧氘化反应

导读

上海交通大学林厚文教授课题组与浙江大学张治针课题组合作，开发了一种无金属参与的脱羧氘化方法。该方法通过定制设计的光还原活性酸（PAC），既作为反应物又作为催化剂，避免了采用金属光催化剂的需求。该方法展示了卓越的区域选择性和化学选择性，成功合成了多种氘代胺和烷烃，并实现了复杂肽、萜类和类固醇天然产物及其衍生物的氘代修饰。这一结果标志着光诱导自催化反应方法领域的重要进展。该研究成果发表在《Green Chemistry》上（DOI: 10.1039/D4GC01134A）。

正文

氘标记在合成化学、药物化学和有机材料等多个领域中发挥着不可或缺的作用（图1a）。传统的离子策略依赖于氘代强酸或强碱，存在官能团耐受性差和化学选择性不受控的问题。近几十年来，过渡金属催化的氢/氘交换方法成为氘代反应的主要方法，但过渡金属催化剂通常存在成本高、合成困难及产生危险废物等问题（图1b）。在过去十年中，光催化单电子转移（SET）诱导的脱羧氘化反应取得了显著进展，但光催化剂通常包括稀有金属复合物或复杂合成的有机染料，限制了其在广泛工业过程中的应用。针对这些问题，我们通过将萘酰亚胺（NI）光敏砌块整合到羧酸分子中，使其具有多重功能，既作为保护基团也作为光敏基团，从而实现了精确的自催化脱羧氘化（图1c）。

图1. 氘代药物、活性产物及脱羧氘化反应。图片来源：Green Chem.

作者首先设计并合成了光氧化活性羧酸（PAC）1a和1b，并在可见光照射条件下成功获得了脱羧氘代产物，其氘含量超过90%（图3）。通过对光氧化活性羧酸1b进行理论计算，结果表明其在激发三重态状态下具有足够的氧化性，能够与其对应基态物种进行双分子电子转移，从而形成自由基阴离子[1b-Cs]·-。密度泛函理论（DFT）预测显示，[1b-Cs]·-中的自旋密度主要位于亚胺基团上（图2d），证明其电子转移倾向于缺乏电子的巯基自由基。

图2. 光物理化学性质研究。图片来源：Green Chem.

在进一步条件优化中，作者对硫醇、溶剂、碱以及光源等进行了筛选（图3）。其中，硫醇在转化中起到了关键作用，使用硫酚钠作为DAT催化剂显著提高了反应产率和氘的掺入。该结果归因于两方面：一是硫苯酚引入的氢原子减少，其次是PAC与苯硫酚钠形成的电子给体-受体（EDA）复合体，进一步增加了系统在可见光谱中的吸收，从而提高了反应的效率（图2b）。

图3. 反应条件的优化。图片来源：Green Chem.

该方法表现出良好的底物适应性。一系列α-氨基酸衍生底物以及烷基羧酸等均经历了高效的脱羧氘化反应。特别值得注意的是，对于具有多个羧基的底物，完全选择性地进行了脱羧氘化反应（2u、2v）。这种显著的选择性在其他方法中极具挑战性，显示出该方法的独特有效性。该方法还成功应用于二肽、五肽以及天然产物衍生物的选择性后期脱羧氘代修饰，氘掺入率超过95%（2w-2cc）。值得注意的是，萘-1,8-二羧酸基团在氘代产物合成中发挥了多方面的作用。它既作为光敏基，又是胺保护基。通过加入水合肼回流去除NDC基团，可以在保持完全氘掺入率的同时，获得较高产率的产物（图5B）。

图4. α-氨基酸衍生底物拓展。图片来源：Green Chem

图5. 烷基羧酸底物拓展。图片来源：Green Chem.

作者进行了TEMPO捕获以及自由基钟等实验，证实了自由基机理（图6A），并通过丙烯腈捕获自由基，观察到了新的C-C键形成。为了验证自催化路径，作者进行了双分子交叉反应实验，使用PAC-1b和常规羧酸以等摩尔比进行反应（图6B）。非诺贝特酸以及萘普生的高效脱羧氘代，进一步证实了所提出的双分子自催化脱羧机制。最终，作者根据实验结果提出一个可能的反应机理（图7）。

图6. 反应机理研究。图片来源：Green Chem.

图7. 反应机理推测。图片来源：Green Chem.

总结

综上，作者开发了一种创新的、绿色的、可持续的方法，利用定制设计的光氧化还原活性酸进行自催化脱羧氘化反应。该方法有效避免了过渡金属及有机光催化剂的使用，成功合成了多种氘代胺和氘代烷烃，并成功应用于复杂肽、萜类和类固醇天然产物的氘代修饰。同时，该方法表现出优秀的化学选择性，实现了对具有多个羧基分子的精准脱羧氘化。反应条件温和，展示了其在天然产物和药物后期官能化中的潜力，并进一步强调了其环保性质。

该工作通讯作者为上海交通大学林厚文教授、廖洪泽副研究员以及浙江大学张治针教授。浙江大学2021级博士研究生刘帅为该论文的第一作者。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海高水平地方高校创新团队、山东省国家自然科学基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

文献详情

Catalyst-free decarboxylative deuteration using tailored photoredox-active carboxylic acids

Shuai Liu,Hongze Liao, Bin Chen,Tengyu Guo,Zhizhen Zhangand Houwen Lin

Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/d4gc01134a

作者简介

林厚文教授简介：

上海交通大学长聘教授、博士生导师、教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家重点研发计划首席科学家、上海市科技精英，担任上海交通大学临床药学院院长，上海交通大学海洋药物融合创新中心主任，医学院附属仁济医院药学部主任，，兼任中国生物化学与分子生物学会海洋专业分会理事长、中国药学会海洋药物专业委员会副主委等。主要研究海洋复杂共生体与微生物资源挖掘、活性分子的发现与生物合成、先导分子的全合成与结构修饰和先导分子的作用靶标与作用机制。

张治针教授简介：

浙江大学教授，博士生导师。主要研究领域是海洋微生物代谢产物的分离、结构鉴定和生物活性的研究和基于活性天然产物的药物先导化合物的发现及其相关创新药物的研究。