两种阿尔茨海默病新药，为治疗带来地震式的转变

根据阿尔茨海默病协会的数据，约有九分之一的65岁以上的人患有阿尔茨海默病。对于女性、黑人和西班牙裔等特定群体，这一比例更高。预计25年内，阿尔茨海默病患者的数量将翻一番以上。这是一种残酷无情的疾病，它逐步剥夺你的自我认同，家庭承担了大部分重担。

现代医学在治疗癌症、糖尿病、心脏病甚至帕金森病和多发性硬化症等其他神经退行性疾病方面取得了巨大进步。然而，多年来，医学对阿尔茨海默病的所有尝试似乎都未能奏效。主要的研究策略是尝试开发能够攻击斑块的药物，一个多世纪以来，人们已知这些斑块存在于已故阿尔茨海默病患者的脑组织中。但是，数十种在阿尔茨海默病样症状小鼠中减少脑斑块的实验药物，在人体药物试验中未能在认知衰退方面显示出任何可检测的差异。

然后，2021年，随着美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿杜卡努单抗，一种攻击β淀粉样蛋白的单克隆抗体（实验室制造的人类免疫系统中发现的抗体的一种版本），进步的飞跃出现了。阿杜卡努单抗是首个获批用于减缓阿尔茨海默病患者认知衰退的药物。但这是一项有争议的决定，部分原因是试验数据显示，最多只能隐约看出平均认知衰退速度可能略有减慢。

大部分不确定性在2023年1月消散，当时FDA批准了第二种对抗斑块的单克隆抗体lecanemab。这一次，监管机构看到了清晰的证据，该药物能减缓阿尔茨海默病的早期症状。

不久前，判断痴呆症患者是否患有阿尔茨海默病的唯一方法是在尸检中寻找脑部的淀粉样斑块和其他退化迹象。近年来，新测试可以在症状出现前很久就能检测到淀粉样蛋白——阿尔茨海默病的标志性蛋白，以及其他生物学标志。很快，医生可能仅通过简单的血液检测，甚至在痴呆症状显现之前，就能做出阿尔茨海默病的确诊。

如果对阿尔茨海默病的早期诊断无法采取任何措施，那么诊断就没有太大意义。但现在，新的有效治疗方法可以减缓疾病进展，例如最近由FDA批准的药物lecanemab，以及在试验中减缓认知衰退的新药donanemab。有效治疗方法的可用性，加上能在这些治疗最有效的早期阶段检测阿尔茨海默病的技术，彻底改变了阿尔茨海默病患者及其亲人的前景。

2023年7月，第三种单克隆抗体donanemab的III期试验数据发布，显示了更好的结果，与安慰剂相比，认知和思维能力下降减缓了35%。接受donanemab治疗一年期间，几乎一半的研究对象没有出现症状恶化，而安慰剂组仅为29%。这是患者和家属说对他们很重要的事情之一——保持更长时间的同一水平，继续做他们喜欢做的事情。

有用的治疗方法突然出现，让患者和研究社群都焕发了活力。患者和家庭失去了很多希望，而这些恢复了希望，这是成功治疗这种疾病的开始。

未来几年和几十年，不断改进的药物可能会持续涌现。阿尔茨海默病的研究可能与多发性硬化症类似，后者是另一种复杂的神经系统疾病。1990年代批准的首批药物大约有30%的有效率，而现在有几种药物的有效率超过80%。

诊断突破的多项因素促成了有效药物的突然出现。一是较新药物瞄准了正确的淀粉样斑块类型。斑块有很多种，大多数源于淀粉样β肽的变化，但研究逐渐指向特定形式，为药物开发者提供了更具体和富有成效的目标。第二个因素是生产更有效击中目标的单克隆抗体的能力在提高。

但可能在治疗进展突破中最大的单一因素其实并不是治疗本身，而是诊断的改善。正电子发射断层扫描（PET）涉及向患者注射放射性示踪化合物，然后扫描发出的光子。如果示踪剂主要与某种特定疾病相关的体内物质结合，那么扫描可用于诊断。能够检测活人体内β淀粉样斑块的PET扫描自2004年以来就存在，但早期版本需要安装成本超过一百万美元的大型机器，即便如此，结果也不能可靠地诊断阿尔茨海默病。直到2017年，负担得起的PET扫描才能可靠地基于斑块诊断阿尔茨海默病。

当临床医生和研究人员开始积累这些扫描的结果时，他们发现了两件事。首先，根据认知评估诊断为阿尔茨海默病的患者中，有多达30%的人并没有高水平的斑块，这意味着他们有不同类型的痴呆，被误诊了。因此，一些在早期试验中失败的斑块减少药物可能并没有表现得尽可能好，因为他们包含了患有与斑块关系不大的其他病症的患者。

其次，PET扫描数据清楚地表明，没有临床症状的人有时会有高水平的斑块，这些人通常会在几年后出现症状。换句话说，斑块水平高但没有认知障碍迹象的人只是处于疾病发展的更早阶段。

研究人员长期以来认为，阿尔茨海默病的生物学种子早在认知障碍明显可诊断之前——甚至几十年前就已播下，但他们无法知道哪些人会走上这条道路。随着PET扫描填补了这一空白，药物试验可以包括通过斑块检测正面确诊、在疾病较早期阶段的患者，此时清除斑块的药物更有可能阻止损害。更重要的是，持续的PET扫描可以快速显示试验药物是否真的减少了脑斑块，使人们更容易专注于最有希望的药物。也许最重要的是，这些扫描可以可靠地识别出患有疾病的患者，以便知道哪些人可能会从批准的治疗中受益。

更好的是，正在出现的血液检测能够以更低的成本和更高的便利性捕捉与大脑中淀粉样斑块积累相关的生物标志物。这些进步，连同PET扫描，标志着阿尔茨海默病诊断和治疗进入了一个全新的时代。

此外，两个正在进行的第三阶段药物试验旨在解答一个关键问题：AHEAD 3-45试验正在检验lecanemab对于那些已有斑块但尚未出现症状人群发病症状的影响；TRAILBLAZER-ALZ 3试验则用同样的方法对donanemab进行测试。这两个试验均计划持续至2027年。

在阿尔茨海默病的诊断图景中，基因检测也将占据一席之地。目前，患者已可进行APOE4基因的检测。约四分之一的人携带一个该基因副本，这使得患病风险增加逾两倍；而大约每四十人中有一人携带两个副本，这导致患病风险大约增加十倍。研究者还发现了似乎能降低患病风险的APOE4基因变异体。随着时间推移，预计会有更多与阿尔茨海默病易感或保护相关的基因特征被发现，其中一些或许能引导我们找到新的药物靶点和疗法。

参考文章——THE NEW AGE OF ALZHEIMER’S，2024， Davos Alzheimer’s Collaborative (DAC)