Nature：系统盘点肿瘤治疗双抗的现在和未来

截至2023年底，已经有14款双抗获批上市，其中11款针对的是肿瘤适应症，3款非肿瘤适应症。在研的双抗结构形式多样，作用机制也可以用丰富多彩来形容，有双抗介导的双信号通路调节剂，有肿瘤靶向受体激动剂，有双特异抗体-药物偶联物，有T细胞连接器，有NK和其它先天免疫细胞连接器，还有免疫检查点双抑制剂或激动剂等等。本文对已获批及临床在研双抗进行盘点。

目前有超过200个双抗处于临床开发阶段，且超过50%已经推进到临床Ⅱ、Ⅲ期，甚至上市阶段。其中，73%治疗实体瘤，27%治疗血液瘤。实体瘤领域，45.1%是由双免疫检查点调节剂双抗组成，32.9%则属于T细胞连接器（TCE）。血液瘤领域完全呈现一边倒的态势，75%由TCE组成。除此以外，NK细胞连接器（NCE）、先天细胞连接器（ICE）、双抗-药物偶联物（ADC）、双信号通路调节剂等也占有一席之地，如下图所示。

目前已经获批了11款双抗用于肿瘤的治疗，其中10款在美欧上市，1款在中国上市。大部分上市的双抗作用机制以CD3/TAA为主，即TCE，依靠T细胞介导的细胞毒性作用（TDCC）杀伤肿瘤。这类作用机制的产品除Tebentafusp以外，获批的都是血液瘤，实体瘤方面的突破还很有限。除TCE外，还有两款其它机制的产品上市，分别是EGFR/MET双信号通路抑制剂Amivantamab、PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制剂Cadonilimab，均用于治疗实体瘤。

从结构看，大部分获批的双抗结构还是IgG样的、对称的、两个靶点比例是1:1的。当然也有不同结构的，比如Blincyto、Tebentafusp没有Fc结构。同样有Fc结构的，彼此之间也有区别，比如为减少错配的发生，有采用knob-into-holes技术处理的，比如罗氏的两个分子Lunsumio和Columvi。

目前还有超过60个靶点，超过100个靶点组合，>50个不同双抗结构在研。下面根据作用机制不同，对各个类别领域的双抗进行逐一盘点。

双受体抑制剂

细胞表面蛋白，如受体酪氨酸激酶(RTKs)及其相关受体，是抗体类药物的重要治疗靶点，比如EGFR、HER2等，且针对这类靶点的单抗已经陆续上市。尽管针对单一信号通路的抗体治疗非常有效，但疾病相关的表型通常由多条途径触发。双靶点同时抑制不同通路有可能带来比单靶点更出色的表现。Amivantamab（JNJ-61186372）是一种针对EGFR/MET的双受体抗体。这两种受体都会引起NSCLC的增殖，同时阻断双受体比仅阻断一条通路能更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已经于2021年获准上市，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC。

除已上市的Amivantamab，还有多款双受体抑制剂在研，处于晚期临床阶段（Ⅱ-Ⅲ期）的列表如下：

双配体或配体/受体组合抑制剂

双抗不仅可以通过作用于双受体发挥药效，通过作用于配体，影响配体-受体间的相互作用。这一目的可以通过结合2个不同配体实现，也可以通过结合1个配体+1个受体的形式达成。比如VEGF+ANG2双配体的抗体可以阻断VEGFR和TIE2双受体的激活，从而抑制血管生成。BI836880是一个三特异性抗体，分别作用于VEGF、ANG2和HSA，HSA的目的是为了延长半衰期，目前正在开展头颈鳞癌和NSCLC等肿瘤的临床研究。

DLL4是一个激活细胞表面Notch-1受体介导的信号通路的配体，DLL-4/Notch-1通路在肿瘤血管生成方面发挥重要作用。已有3款VEGF*DLL4双抗组合进入临床研究阶段，分别是Navicixizumab（铂耐药卵巢癌）、dilpacimab（结直肠癌）、CTX-009（胆管癌）。

除了双配体，配体-受体双抑制组合也是一种策略，尤其是抗血管机制和免疫抑制剂的组合物。代表性的产品是PD-1/VEGF抑制剂ivonescimab和PD-L1/VEGF抑制剂PM8002，两款产品均由我国生物科技公司研发，前者来自康方生物，已递交上市申请，后者则由普米斯生物研发，处于临床Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。

含受体激活剂的双抗

许多抗肿瘤免疫反应可以通过激活细胞表面的受体实现，比如激活免疫细胞或诱导肿瘤细胞凋亡。这类激活剂可以分为两类，分别是包含死亡配体/受体、共刺激配体/受体激动剂的产品。

死亡配体/受体研究比较多的是DR4/DR5，该通路的激活需要受体寡聚，进而诱发细胞凋亡。单靶点的寡聚通常需要Fc受体介导的交联实现，但比较依赖肿瘤微环境中的先天免疫细胞数量。双抗通过将TNF超家族成员与另外一个目标抗原结合，可以实现不依赖Fc的强激活作用，同时还起到肿瘤靶向的作用。以DR5/FAPα、DR5/CDH17、DR5/FRα为靶点的例子正在不断上演。RG7386就是一款DR5/FAPα双抗，体外试验和动物研究均显示不错的抗肿瘤作用。BI905711则是一款DR5/CDH17双抗，在CDH17阳性细胞中，显示出较单抗强1000倍的活性。

以TNF超家族配体-受体如TNFSF9（4-1BB）配体及其受体4-1BB为靶点的单激动剂也吸引了大量药企的兴趣。但单靶点的临床疗效一直未见突破。死亡受体/配体的双特异性经验也可应用到共刺激受体领域（4-1BB、OX40、CD40），如与肿瘤相关抗原（TAA）结合或与免疫靶点PD-L1等的结合。后文还有相关介绍。

双抗靶向递送有效载荷

单抗具备靶向性，可以偶联毒素、放射性元素，实现肿瘤部位靶向递送。双抗自然也具备同样功能，而且双抗还可以针对多个TAA或同一个TAA的不同表位，潜在治疗优势更明显。有研究GD2抗体偶联177Lu-DOTA形成放射性治疗药物的，但更多药企是在研究抗体和毒素的偶联，比如针对不同HER2表位的双抗-微管蛋白抑制auristatin偶联物zanidatamab zovodotin，比如针对EGFR-HER3双抗-TOPO-I抑制剂偶联物izalontamab brengitecan，还有针对MET受体不同表位的双抗ADC REGN5093。这里不得不提一下izalontamab brengitecan，由我国生物制药公司百利天恒开发，2023年12月11日，本品以8亿美元首付，84亿美元的总交易额将国外权益授权给百时美施贵宝，轰动业界，算得上“国货之光”。这一交易也迅速吸引了工业界对双抗ADC的关注，快速引燃了这一赛道。当很多人还沉浸在单抗ADC的狂欢和内卷时，双抗ADC的竞争其实已经悄然打响。

肿瘤免疫双抗

肿瘤免疫双抗是双抗领域的重头戏，在所有类别双抗中所占比重是最高的，包括双免疫检查点抑制剂（CPIs）、效应细胞连接器（TCE、ICE等）、共刺激双抗等。

双CPIs

双CPIs领域进展最快的是由我国生物科技公司康方生物开发的PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab，已经被NMPA批准用于二线转移性宫颈癌的治疗。同靶点的药物还有MGD019（MacroGenics公司开发，处于临床Ⅱ期）、MEDI5752（AstraZeneca开发，处于临床Ⅲ期）在研。免疫检查点领域靶点验证成功的除了PD-1/L1、CTLA-4，当属LAG-3靶点了。因此PD-1/PD-L1与LAG-3靶点的双阻断组合也在开发，代表性产品包括IBI323、FS118、tebotelimab，临床前均显示出不错的药效。LY3415244则是PD-L1与TIM-3靶点组成的双抗，可惜的是由于免疫原性问题，止步于临床Ⅰ期阶段。

不同于双受体的是，双配体的双抗也曾一度成为免疫治疗舞台的主角，最为知名的靶点自然非PD-L1/TGF-β莫属。进展最快的产品是默克公司开发的M7824（bintrafusp alfa），由针对PD-L1的抗体和捕获TGF-β的TGF-β受体Ⅱ融合而成，在2018年ASCO会议上因为在NSCLC和HPV相关肿瘤中的惊艳数据，技惊四座，并引来GSK斥资42亿美元获得共同开发权益。不过，后续在NSCLC、二线胆管癌、一线胆管癌中陆续折戟，逐渐退出舞台中央。同样靶点的产品还包括恒瑞制药的SHR-1701，武汉友芝友的Y101D。

其它双CPIs还有PD-1与细胞表面磷酸酶CD45双抗、针对CD73不同表位的双抗。当然，双抗的概念可以再适当延伸成双功能分子，这就不得不提一下另一个火热的研究赛道PD-1/L1与细胞因子融合的双功能分子。这个领域有Amgen的PD-1抗体/IL-21融合蛋白latikafusp；PD-1抗体/IL-2双功能分子有Roche的eciskafusp alpha、信达生物的IBI363等；PD-1抗体/IL-15双功能分子有Askgene Pharma的ASKG915、Pfizer的PF-07209960、齐鲁制药的QL-415等。

T细胞连接器（TCE）

如果说双CPIs是两个免疫调节靶点之间的互动，效应细胞连接器则更多的是将免疫靶点和肿瘤相关靶点进行关联，借助免疫细胞实现对表达目标靶点肿瘤细胞的杀伤。涉及到的免疫细胞包括T细胞、NK细胞和其他先天免疫细胞。

过去20年，已经有超过100个TCE药物进入临床开发。首个上市的TCE是EpCAM/CD3双抗catumaxomab，2009年在欧洲上市，后因为商业原因退市。当然，这个产品还有其他问题，包括严重输注反应、高ADA（因Fc区为鼠源）、不依赖抗原的Fc受体激活（因保留Fc受体结合）。后续开发的下一代TCE则去掉了Fc部分，代表药物是CD19/CD3双抗blinatumomab，2014年上市，用于B-ALL的治疗。但是，完全去除Fc的代价就是半衰期太短，需要连续长时间输注。因此，主流的TCE开发又回到了IgG样结构，通过糖型或点突变降低，甚至去除Fcγ受体的结合。也有通过连接HSA延长半衰期的策略。前文已有提及，目前以上市的双抗多是TCE这一类。此外，还有两款TCE产品已递交BLA，处于待上市阶段，分别是靶向CD20的TCE odronextamab和靶向BCMA的TCE elranatamab。TCE目前大有替代CAR-T细胞治疗之势。

TCR可特异性识别MHC递呈的抗原肽，借助TCR这一特点构建TCE也是选择之一。Tebentafusp就是这么一款产品，由识别gp100多肽的TCR和CD3抗体组合而成，2022年在欧洲获批上市，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。这也使得TCR样-CD3形式的双抗研发形成一道独特的风景，陆续已有识别WT1、KRAS、p53的双抗产品进入临床阶段。

TCE类产品目前唯一获批的实体瘤就是Tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤，其它适应症均为血液肿瘤。出现这一局面的原因是，TCE类产品会激活T细胞，细胞因子风暴是一个很大的挑战。另外，TCE属于高活性产品，比较容易出现on-target-off-tumor毒性。TCE对靶点的要求非常高，要求靶点特异性在肿瘤高表达。像HER2、EGFR、TROP2、MUC1、CEACAM5等靶点在正常组织也有表达，开发TCE就会有一定挑战。还有一点，实体瘤内部的肿瘤微环境呈免疫抑制状态，TCE发挥作用也受影响。所以，TCE在实体瘤的突破是比较缓慢的。不过，理想双抗靶点虽然少，也不是没有，比如新生抗原p95-HER2、EGFRvIII、MUC16、claudin18.2、DLL3、STEAP1等。其中，Amgen研发的DLL3-CD3双抗tarlatamab已经于2023年12月递交FDA BLA申请，针对晚期小细胞肺癌。Xaluritamig则是一款STEAP1-CD3双抗，在去势耐药型前列腺癌Ⅰ期临床中显示出不错的治疗潜力。

还有一种降低TCE毒性的策略是双抗的T细胞连接端不采用CD3，毕竟CD3激活的是传统T细胞，总量大，毒性强，而是选择采用γδT细胞作为效应细胞。LAVA-1207就是这么一款PSMA-γδTCE，目前处于临床研究阶段。

先天免疫细胞连接器（ICE）

不可否认，目前TCE在整个效应细胞连接器领域占据着主导地位，但基于先天免疫细胞连接器的研发也在如火如荼的进行，包括基于NK细胞的连接器（NKCE）、髓系细胞如中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞的连接器。这类产品的逻辑其实也比较好理解，像已经上市的rituximab、cetuximab、trastuzumab，均需要通过ADCC发挥作用。Obinutuzumab、mogamulizumab、tafasitamab、margetuximab、amivantamab这类ADCC增强型的产品也已经上市。而ADCC发挥作用主要依赖Fc受体与先天免疫细胞表面的Fcγ受体的结合。因此，一种不依赖Fc，直接将肿瘤相关抗原TAA与NK或其它细胞连接的双抗或多抗方案顺势而生。NK细胞表面常用的分子包括CD16、NKG2D、NKp46、NKp30等。一款名为AFM13的CD30/CD16A的NKCE在临床霍奇金淋巴瘤的治疗中显示出不错的治疗潜力。AFM24则是一款EGFR/CD16A的NKCE，在与PD-L1抗体Tecentriq联用临床试验中，在胃癌和胰腺癌患者中观察到药效。NKCE领域的重磅交易也是频发，包括2018年Dragonfly与Merck达成的6.95亿美元的合作，2019年Dragonfly与艾伯维达成的合作，2022年Dragonfly与吉利德达成的3亿亿美元首付款的合作，2018年Affimed与Genentech达成的50亿美元的合作，2022年，Innate pharma与赛诺菲达成的14.3亿美元的合作，这些都是与NKCE相关，这个领域的潜力可见一斑。

除了NK细胞，利用中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用研发的细胞连接器也有一定进展，比如CD19/CD47、间皮素/CD47、PD-L1/CD47双抗等。

共刺激双抗

众所周知，免疫细胞表面有很多共刺激或共抑制信号分子，介导细胞的分化、 激活、存活等。这类分子主要涉及TNFRSF家族（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27、CD30等）、CD28免疫球蛋白家族（CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS、BTLA等）。T细胞的激活除了TCR-MHC第1信号的相互作用，以上分子提供的第2信号也是不可或缺的。以免疫共刺激或抑制分子为基础的双抗研发也已经形成一股不可忽视的势力。这其中又可分为肿瘤靶向共刺激双抗、双共刺激双抗、免疫检查点抑制/共刺激双抗等。

其实单靶点激动型抗体比如4-1BB抗体、CD40抗体已经研究了很多年，但临床一直没有突破，原因之一就是临床出现剂量限制性毒性。肿瘤靶向双抗的目的之一就是解决这一问题。Cinrebafusp（PRS-343）是一款靶向HER2/4-1BB的双抗产品，IND enabling研究中显示出良好的耐受性。RG7872是一款FAP/4-1BB双抗，无论单药还是与PD-L1抗体联用均显示出药理学活性。其它与4-1BB形成双抗的TAA靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1、FAP等。

CD28抗体激动剂TGN1412因为临床Ⅰ期出现的严重安全性事件，让人对这个靶点心存疑虑。但肿瘤靶向双抗的研究却并未止步。REGN5837是一款CD22/CD28双抗，正在开展临床Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤的治疗。其它与CD28形成双抗的TAA靶点还包括EGFR、MUC16、PSMA、B7-H3、CD19、CD22、PDL1等。

除了T细胞，肿瘤靶向和髓系细胞的共刺激靶点组合也是一道看点。明星靶点当属CD40这一在抗原递呈细胞（APC）、B细胞高表达的TNFRSF家族成员。ABBV-428是一款间皮素/CD40双抗，临床前研究证明可增强APC和T细胞的激活，并在Ⅰ期临床研究中显示出不错的安全性。名为MP-0317的产品是FAP/CD40的组合，也已经进入临床Ⅰ期研究阶段。

除了肿瘤靶向-单共刺激分子组合，单共刺激+单共刺激的双共刺激组合也已经入场。这种双共刺激组合的策略既包括T细胞双共刺激，也包括T细胞单刺激+APC细胞单刺激的双刺激组合。FS120就是这么一款4-1BB/OX40的T细胞双刺激产品，临床前未见激动性抗体常见的肝毒性和肝脏炎症，目前已经进入临床Ⅰ期。BNT-312（tecaginlimab）则是一款靶向4-1BB/CD40的T细胞+APC的双刺激产品，由Genmab/BioNTech合作开发，已经进入临床阶段。我国生物科技公司免疫方舟研发的4-1BB/CD40双抗IMB071703也已经获得FDA批准，进入临床。

最后一类含有共刺激双抗的形式是免疫检查点抑制+免疫共刺激的组合。目前至少有超过10个不同的PD-L1/4-1BB双抗处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段，比如PRS-344、GEN1046、NM21-1480、ABL503、FS222、MCLA-145等。PD-L1/CD28组合也有在研，但数量不如前者。类似概念的组合还有OX40抗体+CD86胞外区（潜在激活CTLA-4）、PD-L1/CD27组合、PD-1/GITRL融合蛋白等。

其它新兴概念

TCE双抗基础上引入第三个结合位点，形成多功能分子。SAR443216是一款HER2/CD3/CD28三特异抗体，SAR442257则是一款CD38/CD3/CD28三特异性抗体，这两款候选药物均已经进入临床Ⅰ期。

还有一种是利用前药技术，使药物在外周血中处于前药状态，在肿瘤中选择性活化。这类产品治疗目的的实现大都依赖肿瘤微环境中特有的蛋白酶，通过蛋白酶的降解将前药转化为有活性的药物，示例如下。

另外一类新兴产品是抗体偶联降解剂，由抗体、连接子和蛋白降解靶向联合体（PROTAC）组成，即DAC（Degrader-antibody conjugates）。2023年9月，Seagen与Nurix签订34亿美元合作协议，利用后者平台，共同开发DAC。2023年11月，BMS与Orum达成协议，以1亿美元预付款+1.8亿美元里程碑款获得后者的DAC产品ORM-6151。2023年12与，默沙东与C4 therapeutics达成协议，算上选择权，总金额高达25亿美元。这些交易为这一领域注入了一针强心剂。前面已写过专文介绍DAC，有兴趣的可以前往翻看，不再赘述。目前进展比较快的DAC产品已经进入临床Ⅰ期，来自Orum，分别是靶向HER2/HER3的ORM-5029和靶向CD33的ORM-6151。

最后

下图其实囊括了目前在研的大多数双抗类型，a代表双TAA膜抗原靶点抗体，b代表膜抗原+游离抗原双抗，c代表双游离靶点抗体，d代表双TAA靶点抗体药物偶联物，e和f代表巨噬细胞先天免疫连接器与免疫检查点或TAA的双功能组合，g代表TCE或NKCE，h代表共刺激靶点+TAA的靶向双抗组合，i代表共刺激靶点+免疫检查点抑制的双功能组合，j代表两个共刺激靶点的双抗组合，k和l代表免疫检查点抑制+TAA组合，m和i有点类似，n和o代表双免疫检查点抑制组合。图中还罗列了目前实体瘤和血液瘤常见的TAA。以上这些，足可见双抗组合花样之多，形式之复杂，共同特点是大都离不开免疫系统的参与。除了靶向血管生成的靶点，其它形式的双抗，无论是靶向TAA的，还是TCE、NKCE或其它先天免疫连接器，亦或是含免疫检查点抑制或共刺激信号参与的双抗，免疫系统在其中均发挥着重要作用。

已上市双抗产品多用于血液肿瘤，随着新靶点的涌现，双抗产品的百花齐放百家争鸣，在实体瘤的突破只是个时间问题。而且双抗+毒素分子、双抗+放射性核素、抗体+PROTAC等的融合，也会使双抗这个赛道越走越宽。

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