Nature重磅发现：父亲的肠道菌群会影响下一代的健康，增加出生体重较轻、严重生长受限和过早死亡风险

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

精子以遗传（DNA序列）和表观遗传（非DNA序列为基础）的形式将遗传信息传递给下一代。表观遗传成分（包括染色质状态、小RNA和大分子物质）有可能在孕前环境中被修饰并影响后代表型。然而，哺乳动物父系遗传表观遗传效应的程度和潜在机制仍不明确，同时，环境因素如何汇聚并向生殖细胞发出信号也不清楚。

肠道微生物群日益受到重视，它们在将环境信号整合到宿主反应中发挥着主导作用。实际上，哺乳动物的一生是在存在肠道微生物群的情况下度过的，这些微生物群在代谢、激素和免疫功能中发挥着重要作用，这意味着宿主利用健康的微生物群来最大化适应性。但肠道微生物群的组成仍然受到环境因素（例如饮食和药物）的深刻影响，因此，与现代化相关的肠道微生物多样性丧失对人类健康构成风险。

尽管尽管越来越多的证据表明，肠道微生物群失调会触发身体各组织的生理反应，但我们对于肠道微生物群扰动对生殖细胞的影响却知之甚少。

2024年5月1日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness 的研究论文。

该研究证实，雄性小鼠肠道微生物组的紊乱可能会影响其后代健康，增加后代出现出生体重较轻、严重生长受限和过早死亡的风险。该研究定义了雄性的“肠道-生殖轴”调节机制，其对环境暴露敏感，并通过影响胎盘功能来调节后代的适应性。

在这项研究中，研究团队利用自由摄食不可吸收抗生素（nABX）在同源雄性小鼠中建立了肠道微生态失调的可诱导模型。这些nABX无法穿过胃肠上皮细胞，因此任何生殖反应都反映了肠道微生物群的急性扰乱，而不是全身药物暴露。

应用16S核糖体RNA测序显示，6周的低剂量nABX治疗导致了肠道微生物群的多样性、丰度和丰富度显著下降，这种变化是可逆的，在停止nABX治疗8周后逐渐恢复。6周的nABX诱导的肠道微生态失调对雄性体重、生育力或生存没有显著影响。此外，通过质谱法检测，nABX在循环血液和睾丸中并未检出，这证实了它们在肠道中的特异性作用。

进一步研究显示，这些肠道微生态失调的雄性小鼠的后代出现出生体重较轻、严重生长受限和过早死亡的概率更高。

这些后代的疾病风险通过生殖细胞传递，是由普遍的肠道微生物群扰动引起，但可以通过在受孕前恢复父系肠道微生物群得到缓解。这一效应与雄性生殖系统对肠道微生态失调的反应有关，包括激素信号受损和睾丸代谢物特征改变。研究团队认为，这种反应可能会增加胎盘功能不全的风险。在受孕前恢复紊乱的父系微生物群能降低后代健康不良的风险。这一发现表明， 与父系肠道微生物紊乱有关的后代健康状况变差是一种表观遗传效应而非遗传效应。

最后，研究团队表示，肠道微生物群是小鼠父系孕前环境与后代健康之间的关键界面。这些发现凸显出理解环境因素如何影响跨尺度复杂生物系统——从直接的分子反应到代际疾病易感性——的重要性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07336-w