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JACS:“纯”光激发AT试剂氮原子迁移——烯烃氮杂环丙烷化新方法

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导读

最近,美国纽约大学Marvin Parasram课题组利用AT试剂(azoxy-triazenes)为氮原子源,实现烯烃的可见光激发氮杂环丙烷化。该方法无需额外氧化剂、昂贵过渡金属、光催化剂,兼容多种活化和非活化多取代烯烃,可以得到一系列邻苯二甲酰亚胺保护的氮杂环丙烷。机理研究表明,光激发AT试剂生成单线态氮宾,促使氮原子迁移和反应发生。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c14713)。

背景介绍(Scheme 1)

存在固有27 kcal mol -1 环张力的氮杂环丙烷(aziridine),是构建1,2-氨基片段的重要合成子。1,2-氨基片段广泛存在于相关天然产物和药物分子中。氮杂环丙烷片段自身,也在多种小分子药物和天然产物(例如丝裂霉素mitomycin)中起着重要抗癌活性作用。因此,发展创新性氮杂环丙烷合成方法,仍然是合成化学界的重要研究课题。

烯烃和活性氮宾中间体发生的[2+1]环加成反应,是氮杂环丙烷的通用合成方法。基于此策略,在过去几十年里,研究人员发展出众多以卤代胺、亚胺碘烷、有机叠氮、酰胺等化合物作为氮宾源、过渡金属催化或可见光/过渡金属催化的氮杂环丙烷合成方法(Scheme 1A)。但此类方法需要使用昂贵的有毒金属,且反应条件严格,底物范围有限。1991年,Atkinson等人发现热裂解生成的邻苯二甲酰亚胺-氮宾,可以和烯烃发生氮杂环丙烷化(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1991, 1344-1346)。但此方法也存在条件严格、底物范围有限等缺陷。相比传统加热合成方法,光化学氮杂环丙烷化已取得重大进展。Takemoto组在2018年报道了单线态氮宾参与、光激发的氮杂环丙烷化(Scheme 1B左侧),但仅限于苯乙烯和烯醇醚类底物。Koenigs组在2022年发展出三线态氮宾参与、光促的钌催化氮杂环丙烷化(Scheme 1B右侧),但需要昂贵的钌催化剂且反应选择性有限。

基于此,纽约大学Marvin Parasram课题组发展出一种以AT试剂(azoxy-triazenes)作为单线态氮宾前体,可见光激发烯烃氮杂环丙烷化的新方法(Scheme 1C)。作为一种“纯”光化学反应,该方法相比已报道的方法具有多种优势,包括无需额外氧化剂、过渡金属、光催化剂,且兼容多种活化和非活化多取代烯烃。

(Scheme 1,来源:J. Am. Chem. Soc.)

反应可行性和底物拓展研究(Table 1, Scheme 2)

作者首先以4-氟苯乙烯1a为底物、1-苯基-2-邻苯二甲酰亚胺基二氮烯-1-氧化物(AT1)为氮宾源,开展反应条件筛选研究。通过对溶剂、浓度、AT1-AT5、光源等参数进行细致优化(详见Table S1-S4 in SI),得出最优反应条件是以AT1作氮宾源、1,4-二氧六环作溶剂、390 nm blue LEDs作光源于23℃下反应,能以90%的高产率得到氮杂环丙烷产物2a。控制实验显示,反应对氧气不敏感,但不能缺少光照。

基于优化出的反应条件,作者接着开展底物拓展研究。如Table 1所示,尝试的绝大多数活化和非活化烯烃都可以和AT1发生光激发反应,以可观产率得到对应氮杂环丙烷产物2。其中:1)苯环对位带吸电子或供电子基团,包括卤素、叔丁基、无保护基羟基、氰基、三氟甲基、甲酰基、苯基、硼酸N-甲基亚胺酸酯(BMIDA)等基团的苯乙烯,能以较高产率得到对应产物2a-2l、2ad、2ae;2)苯环邻位带三氟甲基、羟基的苯乙烯不发生反应(2n、2o),邻溴苯乙烯和间甲基苯乙烯可以发生反应(2m、2p);3)双环取代苯乙烯、多取代苯乙烯以及乙烯基吡啶、乙烯基咪唑,都兼容该反应,以可观产率得到产物2ac、2af-2ak;4)多种1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃能发生反应,以较高产率得到对应产物2q-2x2aa、2ab;5)1,2-二苯乙烯不参与反应(2y、2z),可能是因为底物具有强荧光淬灭作用;6)多种单环烯烃、双环烯烃、末端烯烃和多取代中间烯烃等非活化烯烃,也能以可观产率生成对应产物2al-2as

为了验证反应的区域选择性,作者尝试了五个二烯烃底物。结果显示,反应首选相对位阻较小的烯烃双键发生氮杂环丙烷化,以较高区域选择性得到对应产物2at-2ax。油酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、抗生素核、胆固醇等烯烃也兼容该反应(2ay、2az、2ba-2bc)。

为了验证反应的可规模化,作者开展了克级规模批次反应尝试。相关产物2j、2aa、2ag、2al、2ar、2ay的产率相比小量反应仅少量减少。此外,利用流式光反应器,可以将底物(1m、1ai、1ak、1ap)的反应产率提高3-5倍。

(Table 1,来源:J. Am. Chem. Soc.)

为了验证反应的应用价值,作者尝试了产物的后期衍生化。反应所得产物的邻苯二甲酰亚胺保护基能通过温和的光反应脱去,但部分转化产率损失较大(Scheme 2A)。产物也能通过钯碳氢气还原、亲核加成开环、和肼反应等方法转化成衍生物2a12q12am1Z-6c1(Scheme 2B)

(Scheme 2,来源:J. Am. Chem. Soc.)

反应机理研究(Table 2)

单线态氮宾是通过协同机理发生反应,因此能得到构型保持产物。相反,三线态氮宾通过分步机理发生反应,所得产物会发生异构化。因此,为了得出可行性反应机理,首先要弄清反应是通过单线态氮宾还是三线态氮宾发生反应。SI中Figure S3的紫外-可见光谱证实AT试剂是光反应中唯一吸收光的物质。往AT1中加入单线态氮宾捕获剂DMS或DMSO,能得到捕获产物4a、4bTable 2A),这证明光反应中生成了单线态氮宾。Table 2B的立体化学探针实验可以基本证明,反应是通过Table 2C中途径A的单线态氮宾协同机理发生反应(7-8-9-10-11)。但不能完全排除经途径B(7-12-13-11)或途径C(7-12-14-15-11)的分步机理发生反应,因为实验中产物6c6d发生异构化。为了验证路径A的正确性,作者继续开展了动力学竞争实验(Table 2D)、AT试剂的光激发降解实验(Table 2E)、自由基淬灭、自由基钟、Hammett研究等,最终确定反应是通过Table 2C中途径A的单线态氮宾协同机理发生反应

(Table 2,来源:J. Am. Chem. Soc.)

总结

以AT试剂为氮宾源,Marvin Parasram课题组发展出一种新的烯烃氮杂环丙烷化方法。该方法具有良好的区域选择性和化学选择性,反应条件温和、操作简单、可规模化,为相关含氮化合物的合成提供了一种新的策略。

微信号:chembeango101

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