JACS：“纯”光激发AT试剂氮原子迁移——烯烃氮杂环丙烷化新方法

导读

最近，美国纽约大学Marvin Parasram课题组利用AT试剂（azoxy-triazenes）为氮原子源，实现烯烃的可见光激发氮杂环丙烷化。该方法无需额外氧化剂、昂贵过渡金属、光催化剂，兼容多种活化和非活化多取代烯烃，可以得到一系列邻苯二甲酰亚胺保护的氮杂环丙烷。机理研究表明，光激发AT试剂生成单线态氮宾，促使氮原子迁移和反应发生。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c14713）。

背景介绍（Scheme 1）

存在固有27 kcal mol -1 环张力的氮杂环丙烷（aziridine），是构建1,2-氨基片段的重要合成子。1,2-氨基片段广泛存在于相关天然产物和药物分子中。氮杂环丙烷片段自身，也在多种小分子药物和天然产物（例如丝裂霉素mitomycin）中起着重要抗癌活性作用。因此，发展创新性氮杂环丙烷合成方法，仍然是合成化学界的重要研究课题。

烯烃和活性氮宾中间体发生的[2+1]环加成反应，是氮杂环丙烷的通用合成方法。基于此策略，在过去几十年里，研究人员发展出众多以卤代胺、亚胺碘烷、有机叠氮、酰胺等化合物作为氮宾源、过渡金属催化或可见光/过渡金属催化的氮杂环丙烷合成方法（Scheme 1A）。但此类方法需要使用昂贵的有毒金属，且反应条件严格，底物范围有限。1991年，Atkinson等人发现热裂解生成的邻苯二甲酰亚胺-氮宾，可以和烯烃发生氮杂环丙烷化（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1991, 1344-1346）。但此方法也存在条件严格、底物范围有限等缺陷。相比传统加热合成方法，光化学氮杂环丙烷化已取得重大进展。Takemoto组在2018年报道了单线态氮宾参与、光激发的氮杂环丙烷化（Scheme 1B左侧），但仅限于苯乙烯和烯醇醚类底物。Koenigs组在2022年发展出三线态氮宾参与、光促的钌催化氮杂环丙烷化（Scheme 1B右侧），但需要昂贵的钌催化剂且反应选择性有限。

基于此，纽约大学Marvin Parasram课题组发展出一种以AT试剂（azoxy-triazenes）作为单线态氮宾前体，可见光激发烯烃氮杂环丙烷化的新方法（Scheme 1C）。作为一种“纯”光化学反应，该方法相比已报道的方法具有多种优势，包括无需额外氧化剂、过渡金属、光催化剂，且兼容多种活化和非活化多取代烯烃。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应可行性和底物拓展研究（Table 1, Scheme 2）

作者首先以4-氟苯乙烯1a为底物、1-苯基-2-邻苯二甲酰亚胺基二氮烯-1-氧化物（AT1）为氮宾源，开展反应条件筛选研究。通过对溶剂、浓度、AT1-AT5、光源等参数进行细致优化（详见Table S1-S4 in SI），得出最优反应条件是以AT1作氮宾源、1,4-二氧六环作溶剂、390 nm blue LEDs作光源于23℃下反应，能以90%的高产率得到氮杂环丙烷产物2a。控制实验显示，反应对氧气不敏感，但不能缺少光照。

基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Table 1所示，尝试的绝大多数活化和非活化烯烃都可以和AT1发生光激发反应，以可观产率得到对应氮杂环丙烷产物2。其中：1）苯环对位带吸电子或供电子基团，包括卤素、叔丁基、无保护基羟基、氰基、三氟甲基、甲酰基、苯基、硼酸N-甲基亚胺酸酯（BMIDA）等基团的苯乙烯，能以较高产率得到对应产物2a-2l、2ad、2ae；2）苯环邻位带三氟甲基、羟基的苯乙烯不发生反应（2n、2o），邻溴苯乙烯和间甲基苯乙烯可以发生反应（2m、2p）；3）双环取代苯乙烯、多取代苯乙烯以及乙烯基吡啶、乙烯基咪唑，都兼容该反应，以可观产率得到产物2ac、2af-2ak；4）多种1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃能发生反应，以较高产率得到对应产物2q-2x和2aa、2ab；5）1,2-二苯乙烯不参与反应（2y、2z），可能是因为底物具有强荧光淬灭作用；6）多种单环烯烃、双环烯烃、末端烯烃和多取代中间烯烃等非活化烯烃，也能以可观产率生成对应产物2al-2as。

为了验证反应的区域选择性，作者尝试了五个二烯烃底物。结果显示，反应首选相对位阻较小的烯烃双键发生氮杂环丙烷化，以较高区域选择性得到对应产物2at-2ax。油酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、抗生素核、胆固醇等烯烃也兼容该反应（2ay、2az、2ba-2bc）。

为了验证反应的可规模化，作者开展了克级规模批次反应尝试。相关产物2j、2aa、2ag、2al、2ar、2ay的产率相比小量反应仅少量减少。此外，利用流式光反应器，可以将底物（1m、1ai、1ak、1ap）的反应产率提高3-5倍。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证反应的应用价值，作者尝试了产物的后期衍生化。反应所得产物的邻苯二甲酰亚胺保护基能通过温和的光反应脱去，但部分转化产率损失较大（Scheme 2A）。产物也能通过钯碳氢气还原、亲核加成开环、和肼反应等方法转化成衍生物2a1、2q1、2am1、Z-6c1（Scheme 2B）。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Table 2）

单线态氮宾是通过协同机理发生反应，因此能得到构型保持产物。相反，三线态氮宾通过分步机理发生反应，所得产物会发生异构化。因此，为了得出可行性反应机理，首先要弄清反应是通过单线态氮宾还是三线态氮宾发生反应。SI中Figure S3的紫外-可见光谱证实AT试剂是光反应中唯一吸收光的物质。往AT1中加入单线态氮宾捕获剂DMS或DMSO，能得到捕获产物4a、4b（Table 2A），这证明光反应中生成了单线态氮宾。Table 2B的立体化学探针实验可以基本证明，反应是通过Table 2C中途径A的单线态氮宾协同机理发生反应（7-8-9-10-11）。但不能完全排除经途径B（7-12-13-11）或途径C（7-12-14-15-11）的分步机理发生反应，因为实验中产物6c、6d发生异构化。为了验证路径A的正确性，作者继续开展了动力学竞争实验（Table 2D）、AT试剂的光激发降解实验（Table 2E）、自由基淬灭、自由基钟、Hammett研究等，最终确定反应是通过Table 2C中途径A的单线态氮宾协同机理发生反应。

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

以AT试剂为氮宾源，Marvin Parasram课题组发展出一种新的烯烃氮杂环丙烷化方法。该方法具有良好的区域选择性和化学选择性，反应条件温和、操作简单、可规模化，为相关含氮化合物的合成提供了一种新的策略。

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