干眼症（DES）药物学习总结

1、介绍

干眼综合征是眼科常见疾病，可显着影响患者视力和生活质量。它可能由多种因素引起，包括药物使用、激素失调、角膜屈光手术、全身性疾病和过敏等。

2、干眼症相关机制

过去几十年中，研究者对干眼症的病理生理学和病因进行了大量研究，多种不同病理机制由此被发现，包括炎症、泪道和睑板腺功能障碍、神经损伤和微生物紊乱等。

2.1、炎症

长时间或强烈接触炎症物质会引起适应性免疫反应，释放活性氧 (ROS) 和前列腺素，并降低抗氧化剂水平，这最终会导致睑板腺口阻塞、纤维化以及单核细胞和中性粒细胞的腺体浸润。此外炎症损伤或缺乏上皮保护可导致角膜神经末梢暴露和慢性刺激，导致神经源性效应、神经营养因子和神经肽的分泌，进而导致眼表和泪腺内发生神经源性炎症。因此，控制炎症对于改善和预防干眼症症状至关重要。

目前临床有多种抗炎药物用于治疗DES。 如，皮质类固醇药物，他们降低ICAM-1 介导的细胞粘附、细胞因子/趋化因子/MMP 表达以及诱导淋巴细胞凋亡，效果明显但 副作用 严重（如眼内压升高、感染和白内障等），不建议长期使用。 另外，Omega-3 脂肪酸、环孢素A、他克莫司和lifitegrast已被作为针对炎症特定治疗方案，但需要比皮质类固醇更长的时间才能有效控制炎症。

2.2、蒸发过强性干眼症

蒸发过强性干眼症发病率很高，是最常见的 DES 形式。睑板腺功能障碍（MGD）是蒸发过强性干眼症的关键因素之一，它会扰乱脂质的分泌并影响泪液的脂质层，导致水分快速蒸发。目前 MGD 的治疗旨在抑制炎症、清除阻塞和/或软化睑脂。

2.3、蠕形螨睑缘炎

人体蠕形螨是皮肤上最常见的体外寄生虫，会导致睫毛周围碎片堆积，阻塞睑板腺，产生睑缘炎和蒸发性干眼症。研究表明蠕形螨感染与DES眼部症状的患病率之间存在高度相关性，治疗蠕形螨睑缘炎的药物也获得了FDA批准。

2.4、缺 水 性干眼症

缺水型DES可分为干燥综合征(SS)（原发性和继发性）和非干燥型缺水DES。继发性SS与其他自身免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎 (RA) 和系统性红斑狼疮(SLE)。SS的特点是外分泌腺的淋巴细胞浸润和B细胞活性增加，导致炎症和外分泌腺衰退功能，最终导致口干症和干眼症。约10%的DES患者被诊断为 SS。

继发于SS的DES治疗使用人工润滑剂滴剂、生物泪液、局部免疫调节剂、皮质类固醇、促分泌剂、地夸磷索，甚至外科和非外科手术等。

2.5、神经感觉异常

DES 患者的 角膜基底神经结构和功能发生了变化，降低了角膜敏感性，增加了神经扭曲。另外，神经炎症和角膜神经、三叉神经节和脑干感觉复合体释放的神经肽在DES的发病中发挥推波助澜的作用，尤其是P物质(SP)、TRPM8（瞬时褪黑素 8 受体电位）、α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH)、催产素、β-内啡肽和神经降压素等，它们也可能是新的治疗干预的靶标。

2.6、眼表微生物紊乱

眼表具有常驻微生物群，通过针对潜在致病微生物的防御机制维持眼表稳态，调节眼表结构的免疫耐受性。临床上，在 DES 患者中发现了眼部微生物群的组成和功能发生变化，虽然对其机制知之甚少，但微生物群和/或其代谢物的可能代表常见眼部疾病发病机制中的保护性辅助因子，更好地了解眼表微生物群落的组成和功能可以为寻找 DES 新疗法提供新知识并确定潜在的治疗靶点。

3、干眼症的治疗药物

3.1、环孢素A（Cyclosporine A）

环孢素A是钙调神经磷酸酶抑制剂，可以抑制T细胞，因此一直是针对DES的新药的研究焦点。但环孢菌素A具有疏水和亲脂性，这对有效安全的递送提出了挑战，且频繁的不良反应导致的患者耐受性限制了治疗及起效所需的时间。

环孢素 A 0.05 % 眼科乳液(Restasis®)于2003年获FDA批准，是一种阴离子水包油乳剂，可有效增强环孢素A的溶解度和生物降解性，减少副作用。临床试验表明，Restasis具有良好耐受性，在治疗4-6 个月后达到最大疗效。

环孢素 A 0.09% 滴眼液(Cequa®)是一种含0.09%环孢素 A 的纳米胶束溶液，于 2018 年获得FDA 批准。Cequa使用Nanomicelle 作为递送系统，提高了环孢素A 的溶解度，增强了生物利用度，减少了副作用，且不改变泪液渗透压。临床试验表明 DES 症状在短时间内得到显着改善，并且患者耐受性良好，常见的副作用是结膜充血和滴眼剂安装过程中的疼痛。

3.2、Lifitegrast 5.0%滴眼液 (Xiidra®)

Lifitegrast 是一种小分子整合素拮抗剂，可阻断眼表面的LFA-1/ICAM-1。LFA-1/ICAM-1复合物在树突状细胞迁移和成熟及 T 细胞分化、激活、迁移和粘附中起着至关重要的作用。Lifitegrast 是外用制剂，方便、安全、耐受性好，并显示出良好的疗效，报告最多的不良事件是味觉障碍 (16%)。

3.3、Varenicline 0.03 mg溶液，鼻喷雾剂 (tyrvaya ®)

Varenicline通过鼻腔给药，是NaChR的激动剂，通过激活 TPP 途径触发泪液产生，产生眼泪膜。两项随机试验 (ONSET) 评估了Varenicline 0.03 mg 鼻喷雾剂的有效性和安全性，结果显示，无论疾病严重程度如何，症状均有所改善，它于2021年获FDA批准。

3.4、0.25%依碳氯替泼诺，眼用混悬液 (Eysuvis®)

Eysuvis 是依碳氯替泼诺悬浮液，利用粘液渗透性纳米颗粒 (MPP)，有效渗透粘液并防止药物颗粒被粘蛋白截留。它在悬液中稳定可室温储存，最大限度地减少与皮质类固醇使用相关的副作用。临床试验证明短期使用可快速减少眼部不适且副作用发生率较低。Eysuvis 于 2020 年获得FDA 批准，用于短期治疗 DES 患者的眼睛疼痛、红肿。

3.5、无水环孢素，0.1% 滴眼液(Vevye TM )

Vevye（0.1 % 环孢素A）使用无水赋形剂全氟丁基戊烷，可形成无油的透明溶液，显着改善了耐受性，增加了其在眼表的停留时间，更早起效并增强生物利用度。临床试验表明，Vevey安全可耐受的，且可以改善DES 症状，它于2023年5月30日获得FDA批准。

3.6、全氟己辛烷滴眼液（MieboTM）

Miebo 是一种无菌眼用溶液，由无水半 氟化烷烃全氟己辛烷组成，不含类固醇和防腐剂。通过与泪膜作用，Miebo 在泪膜-空气界面形成屏障，有效防止泪膜水相蒸发，降低眨眼时眼睑的剪切力。临床试验已证明 Miebo通过稳定脂质层和改善症状来治疗 MGD 相关 DES 的安全性和有效性，它于2023年5月18日获得FDA批准。

3.7、Lotilaner 0.25% 滴眼液 (Xdemvy™)

Lotilaner是一种高亲脂性抗寄生虫剂，选择性抑制寄生虫特异 g-氨基丁酸(GABA) 氯离子通道来麻痹和根除蠕形螨虫。临床试验（Saturn-1和Saturn-2）表明Lotilaner安全有效，并于2023年5月1日获得FDA批准。

3.8、外部神经调节剂 (iTEAR100®)

神经调节可以刺激神经，通过鼻泪反射促进泪腺、杯状细胞和睑板腺中分泌颗粒的水和蛋白质释放。iTEAR100（奥林匹克眼科公司）通过鼻外机械刺激外鼻神经，无需接触即可增加泪液的产生。该装置使用方便，特别适合难以滴眼药水的患者。CLP-OO2 和CLP-OO7 两项临床试验评估了iTEAR100 在干眼患者中的使用情况，并报告了极少的不良事件，如头痛、打喷嚏、痒痒感和间歇性鼻痛，iTEAR100已获得FDA批准。

4、III 期临床试验药物

4.1、TNF（坦凡西普，0.25%滴眼液）

Tanfanercept 是一种 0.25% 的TNF受体 1 (TNFR1) 片段滴眼液，具有增强的渗透性和眼部分布。动物模型研究表明其对DES 具有显着改善，在健康志愿者进行的 I 期研究已确定安全性。在美国进行的一项多中心、II 期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（VELOS-1，NCT03334539）中，坦凡那西普治疗显示 DES 症状有统计学上的显着改善，与安慰剂治疗相比，下角膜染色以及包括眼部烧灼感在内的症状减少。

4.2、黑皮质素激动剂 (PL9643)

α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH) 是一种与黑皮质素1 受体 (MC1r) 具有高亲和力的内源性肽，在角膜、睑板腺和泪腺中表达。α-MSH 有调节生长和发育、抗炎和免疫调节的作用。PL9643眼用溶液是一种黑皮质素激动剂，在II期研究中显示，中重度DES患者的下角膜荧光素染色和眼部不适得到改善。

4.3、siRNA（Tivanisiran）

Tivanisiran 是一种siRNA药物，可以与互补的电位香草酸 1 (TRPV1) mRNA 结合并降解。TRPV1 在初级传入伤害性神经元中表达，用于感知和传输疼痛刺激，并参与炎症和纤维生成过程及应激反应，是 DES 治疗的一个有吸引力且创新的靶点。

4.4、TRPM8 激动剂 (AR-15512)

研究表明 DES 患者的TRP 通道存在失调，TRPM8 是TRP家族中的一种冷敏感阳离子通道，存在于三叉神经眼支的神经末梢，通过冷却、高渗透压和化学配体来激活。AR-15512 是一种TRPM8 激动剂，可以改善DES 患者的泪液产生并减少眼部不适。目前，在 III 期临床试验显示，DES 患者的体征、症状和疾病相关生活质量有统计学显着改善。

4.5、靶向线粒体抗氧化剂 SkQ1（visomitin）

高水平的ROS会导致角膜损伤并引发炎症。Visomitin 是一种以ROS为靶标的线粒体心磷脂过氧化抑制剂，保护眼表免受氧化应激损伤。III期研究表明角膜染色显着改善，并且具有良好的耐受性。

4.6、抗 BAFF 受体抗体（Ianalumab）

Ianalumab 是一种靶向B 细胞激活因子(BAFF) 的抗体，它通过与BAFF结合的竞争性抑制剂 BAFF 受体，导致B 细胞消除。此外，Ianulamab 还可以利用其抗体依赖的细胞毒性 (ADCC) 来破坏B细胞。在 II 期临床试验中，皮下注射 Ianulamab 可改善唾液流量并降低疾病活动。目前正在进行 III 期临床研究（NEPTUNUS-1、NEPTUNUS-2），以评估Ianulamab 的有效性和安全性及其在缓解干眼症状方面的作用。

5、结论

干眼综合症在全世界范围内日益受到关注，严重影响患者的视力和整体健康，是一种多因素疾病，其中炎症、MGD、睑缘炎、分泌腺的自身免疫浸润、神经感觉异常和微生物紊乱是导致疾病的相互关联的因素。

寻找新的、全面的、更安全的和更有效的疗法至关重要，是全世界科学家的当务之急。