JACS：吡嗪的催化对映选择性去芳构化反应

导读

近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组报道了一种高度对映选择性的铜催化吡嗪（二嗪类化合物）的去芳构化反应，合成了一系列手性C-取代哌嗪衍生物。当在衍生自铜盐和手性配体StackPhos的催化剂存在下，吡嗪易进行去芳构化，可与氯甲酸酯和炔烃反应，获得高度对映选择性的2,3-二取代的二氢吡嗪，是单一非对映异构体。机理研究支持氯离子的noninnocent参与，防止第二次亚胺基炔化，从而在第二个反应位点进行官能团化。此外，合成的二氢吡嗪产物（95%收率和99% ee）通过进一步衍生化，可合成光学活性的C-取代哌嗪和C1-对称的1,2-二胺。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c02979

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

去芳构化是快速合成复杂分子的主要策略（Figure 1A，gray）。尽管大多数药物和生物活性化合物含有多个杂环，其中许多含有>1个杂原子，但目前缺乏通过去芳构化制备这些重要骨架的方法（Figure 1A，blue）。例如，吡嗪化合物5的对映选择性去芳构化将提供直接获得治疗剂和天然产物，如Dragmacidin B（7）和Indinavir（8）。大量获批药物含有N-取代哌嗪，但不包括C-取代哌嗪（如9），这可能是因为缺乏有效制备具有高化学和立体选择性的C-取代哌嗪的合成方法。此外，化合物6也能够快速制备二胺化合物，但对于手性1,2-二胺的合成方法却较少有相关的研究报道（Figure 1B）。近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组设想，吡嗪5的亲核去芳构化反应可以简化这两种特权骨架（非外消旋哌嗪与C1-对称的1,2-二胺）的合成，但存在一些挑战（Figure 1C）。首先，吡嗪不是一个反应性很强的分子，仅具有32.0 kcal/mol的芳香族稳定性，使去芳构化反应具有挑战性。同时，具有两个氮原子杂环化合物存在化学选择性问题。如果可以进行去芳构化反应以克服高的芳香族稳定性，则第二反应应该容易得多，导致不希望的双加成产物13，排除了加入两种不同亲核试剂以形成所需产物15的能力。最后，去芳构化加合物14将具有比5高得多的Lewis碱度，并且以双性烯亚胺（ambiphilic eneimine）的形式存在，这表明催化剂中毒和稳定性/反应性并发。

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首先，作者以吡嗪化合物5、苯乙炔与氯甲酸酯衍生物作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以CuI（5 mol %）作为催化剂，(R)-StackPhos（5.5 mol %）作为配体，DIPEA（5.0 equiv）作为碱，在DCM/ACN混合溶剂中反应36 h，加入甲醇淬灭后室温反应15 min，可以95%的收率得到产物17，ee为96%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对炔烃底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列具有不同电性取代的芳基和杂芳基炔烃，均可顺利反应，获得相应的产物21-27，收率为57-95%，ee为95-97%。其次，受保护的炔丙醇和炔丙胺，也是合适的底物，获得相应的产物28-30，收率为68-74%，ee为94-98%。脂肪族炔烃，适度降低了反应性，但仍保持着良好的选择性，如产物32-34，收率为23-63%，ee为91-94%。含有环己烯取代的炔烃，可以68%的收率和94%ee得到产物31。然而，具有高度活化的2-乙炔基硝基苯，仅以26%的收率和79%ee得到产物35。TMS取代的乙炔，可以41%的收率和89%ee得到产物36。值得注意的是，乙炔气体也是合适底物，可以62%的收率和94%ee得到产物37，这是乙炔气体参与不对称催化的少数实例之一。然而，2-甲基吡嗪和丙酸甲酯，仅获得痕量的所需产物。以碳为中心的亲核试剂（如活化芳烃和烯丙基三甲基硅烷）与吡咯烷，也不能作为直接淬灭剂。

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紧接着，作者对淬灭剂的范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，当使用NaCNBH3作为淬灭剂，可获得还原产物39-41，收率为57-70%，ee为95-99%。当使用HC2CH2OH作为淬灭剂，可以68%的收率和96%ee得到产物42。当使用AcOH作为淬灭剂，可以58%的收率和95%ee得到产物43。当使用H2O作为淬灭剂，可以84%的收率和95%ee得到产物44。

随后，作者利用(R)-和(S)-StackPhos制备非外消旋加合物45和46（Figure 2）。通过进一步的结晶，产生适用于单晶X-射线衍射的1:1共晶，实现了产物的绝对和相对立体化学的确认。

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此外，用适当的试剂淬灭是分离所需产物所必需的，这表明在淬灭之前形成了不稳定的中间体，如烷基氯48或亚胺离子49（Scheme 1A）。通过进一步的实验研究，反应可能形成了α-卤代中间体48（Scheme 1B）。同时，中间体48负责单炔烃加成，氯捕获反应性中间体，从而“保护”中间体免受第二次加成反应。然后，中间体48可通过中间体49进行SN1反应。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，二氢吡嗪在BF3·OEt2/Et3SiH条件下进行化学选择性还原反应，可获得手性2-炔基哌嗪化合物51（收率为84%）和52（收率为89%）。化合物52在RuCl3·xH2O/NaIO4条件下进行氧化断裂反应，可获得羧酸化合物53（收率为93%）。化合物53在HATU/DIPEA/tBuNH2/DMF4条件下进行酰胺化反应，可获得酰胺化合物54（收率为76%），是HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦的组分单元。其次，二氢吡嗪可与1-碘-2-硝基苯在Pd(PPh3)Cl2/CuI/Et3N条件下可进行Sonogashira偶联反应，可以45%的收率得到化合物35。二氢吡嗪可与1,3-二甲氧基苯在BF3·OEt2条件下反应，可以75%的收率得到化合物55。二氢吡嗪在O3/DCM/SMe2 以及2N NaOH/MeOH条件下进行臭氧化断裂反应，可以83%的收率得到化合物56。二氢吡嗪在Pd−C/H2/MeOH条件下进行化学选择性氢化反应，可以99%的收率得到化合物57。化合物57在O3/DCM/SMe2 以及2N NaOH/MeOH条件下进行分子内电离/取代反应，可以82%的收率得到手性二胺60。手性二胺60在BF3·OEt2/DCM以及KOH/H2NNH2·H2O条件下进行反应，可以两步60%的总收率得到非对称反式手性二胺61。化合物57在BF3·OEt2/DCM、O3/DCM/SMe2 与2N NaOH/MeOH以及KOH/H2NNH2·H2O条件下进行反应，可以三步81%的总收率得到非对称顺式手性二胺62。此外，通过进一步的Buchwald−Hartwig胺化与环化，可分别获得相应的C1-对称的1,2-二胺化合物62-65，收率为54-97%。值得注意的是，在上述所有过程中，对映选择性不受影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组报道了一种铜催化、StackPhos-介导的吡嗪对映选择性炔化反应。同时，该反应具有收率高、反应条件温和、操作简单、对映选择性优良等特点。机理研究支持一种不稳定的α-氯中间体的存在，该中间体可以防止两次炔化反应的发生，并可使手性加合物具有更大的结构多样性。此外，2,3-二氢吡嗪产物是制备手性含哌嗪化合物和C1-对称邻二胺的极具价值的前体。

文献详情：

Chemoselective Diazine Dearomatization: The Catalytic Enantioselective Dearomatization of Pyrazine

Devin R. Ketelboeter, Mukesh Pappoppula, and Aaron Aponick*

J. Am. Chem. Soc.2024,

https://doi.org/10.1021/jacs.4c02979

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