Nature重磅：让癌细胞时光倒流，恢复正常，开启癌症治疗全新范式

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在微观尺度下，人体就像是一个复杂的、由不同细胞组成的社会。这一微观化的细胞社会极具多样性，如果把体细胞比作普通人，红细胞比作运输工人，免疫细胞比作警察，那么癌细胞就可以视作细胞社会里的“罪犯”。这些细胞罪犯四处流窜 （肿瘤扩散） ，抢夺钱财（抢占生存资源），到处搞破坏（破坏机体正常功能），处理方式往往是免疫细胞发现并杀死它们。

众所周知，人体所有细胞都来源于同一个受精卵，癌细胞也是由正常细胞恶化而来。如果我们能“逆转时光”，将这些癌细胞的“时钟”拨回到癌变之前，是否就能让它们改过自新，重新做细胞？

近日，美国圣裘德儿童研究医院和 Dana-Farber癌症研究所的 研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的研究论文。

该研究开发了一种逆转癌细胞时钟的全新疗法，将恶性癌细胞恢复到正常状态，并在一种侵袭性癌症——横纹肌样瘤中取得成功。该研究表明，DCAF5对于SMARCB1突变型癌症的生存至关重要，靶向DCAF5可以使横纹肌样瘤组织恢复到癌变前，逆转癌细胞的身份。

事实上，想要直接击毙癌变的“细胞罪犯”并不是一件简单的事情。在许多癌症中，没有可成药的治疗靶点，这类癌症通常因缺失某种肿瘤抑制因子引起，相比蛋白质获得性驱动癌症更难以治疗。因此，急需找到一种干预和治疗肿瘤抑制因子缺失性癌症的全新疗法。

在这项新研究中，研究团队注意到了SMARCB1突变型癌症，这是一类由SWI/SNF染色质重塑复合物亚基失活驱动的高致命性恶性肿瘤，例如横纹肌样瘤。为了深入探究SMARCB1突变的后果及其治疗靶点，研究团队将14个SMARCB1突变细胞系纳入了近全基因组CRISPR筛选。这项研究也是癌症依赖图谱项目（DepMap）的一部分，该项目利用数百种癌细胞系系统地识别遗传依赖性、小分子敏感性和预测挖掘其生物标志物。

SMARCB1突变型癌症对DCAF5具有特异性依赖

通过分析CRISPR筛选数据，研究团队发现CUL4-DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体DCAF5在SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞系中具有独特依赖性。相比之下，在其他非SMARCB1缺失的SWI/SNF突变型癌症中未观察到DCAF5依赖性生存。

研究团队进一步发现，DCAF5的敲低导致了对SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞的强选择，但对其他细胞系没有效果。DCAF5敲低的横纹肌样瘤细胞系通常在几天后开始重新生长，并且随着时间推移DCAF5的敲低效果将逐渐消失。此外，研究团队无法使用CRISPR基因编辑系统在横纹肌样瘤细胞系中敲除DCAF5，但能够用对照的MCF7细胞系做到这一点。

为了证实SMARCB1缺失细胞系对DCAF5的依赖性，研究团队使用CRISPR-Cas9生成SMARCB1敲除的HEK293T细胞系，然后进行回补实验诱导其重新表达SMARCB1。结果表明，DCAF5的敲低对表达SMARCB1的HEK293T细胞系没有影响，但会损害SMARCB1缺失的HEK293T细胞系的增殖。这些数据表明，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5对细胞存活至关重要。

在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5对细胞存活至关重要

进一步研究表明，DCAF5对SWI/SNF复合物具有质量控制功能，并在没有SMARCB1的情况下促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解。当DCAF5被敲低后，SMARCB1缺失细胞系的SWI/SNF复合物重新积累并结合靶位点，将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。

抑制DCAF5可以恢复SMARCB1缺失细胞中的SWI/SNF功能

简而言之，在横纹肌样瘤等SMARCB1突变型癌症中，对DCAF5进行了基因敲除或化学降解，可以将这类癌细胞恢复到非癌变状态——仿佛将癌细胞时间倒流到癌变之前，令其改过自新，重新再造。此外，这一效应即使在小鼠模型中也持续存在。

论文通讯作者Charles W. M. Roberts博士表示，这项研究展示了一个优雅的原理证明——没有制造直接杀死横纹肌样瘤的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种全新的癌症治疗方式将是变革性的，这一范式也可以应用于其他肿瘤抑制因子缺失引起的癌症。

DCAF5是一个在体内易于成药的靶点

从治疗的角度来看，这一发现十分具有吸引力，此前DCAF蛋白家族已被证明可以成药。在安全性方面，敲除DCAF5对小鼠没有明显健康影响，但对于SMARCB1缺失突变的癌细胞却有治疗奇效。因此，靶向DCAF5将避免放射或化疗的脱靶毒性，可作为一种十分有前景的癌症治疗新靶点。

不仅如此，这一发现还将拓宽广泛的、肿瘤抑制因子缺失性癌症的治疗思路，让研究人员开始思考通过逆转癌细胞的时钟来恢复健康，而不仅仅只是杀死它们。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1