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Nature重磅:让癌细胞时光倒流,恢复正常,开启癌症治疗全新范式

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撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在微观尺度下,人体就像是一个复杂的、由不同细胞组成的社会。这一微观化的细胞社会极具多样性,如果把体细胞比作普通人,红细胞比作运输工人,免疫细胞比作警察,那么癌细胞就可以视作细胞社会里的“罪犯”。这些细胞罪犯四处流窜 (肿瘤扩散) ,抢夺钱财(抢占生存资源),到处搞破坏(破坏机体正常功能),处理方式往往是免疫细胞发现并杀死它们。

众所周知,人体所有细胞都来源于同一个受精卵,癌细胞也是由正常细胞恶化而来。如果我们能“逆转时光”,将这些癌细胞的“时钟”拨回到癌变之前,是否就能让它们改过自新,重新做细胞?

近日,美国圣裘德儿童研究医院和 Dana-Farber癌症研究所的 研究人员在 Nature 期刊发表了题为:Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的研究论文。

该研究开发了一种逆转癌细胞时钟的全新疗法,将恶性癌细胞恢复到正常状态,并在一种侵袭性癌症——横纹肌样瘤中取得成功。该研究表明,DCAF5对于SMARCB1突变型癌症的生存至关重要,靶向DCAF5可以使横纹肌样瘤组织恢复到癌变前,逆转癌细胞的身份。


事实上,想要直接击毙癌变的“细胞罪犯”并不是一件简单的事情。在许多癌症中,没有可成药的治疗靶点,这类癌症通常因缺失某种肿瘤抑制因子引起,相比蛋白质获得性驱动癌症更难以治疗。因此,急需找到一种干预和治疗肿瘤抑制因子缺失性癌症的全新疗法。

在这项新研究中,研究团队注意到了SMARCB1突变型癌症,这是一类由SWI/SNF染色质重塑复合物亚基失活驱动的高致命性恶性肿瘤,例如横纹肌样瘤。为了深入探究SMARCB1突变的后果及其治疗靶点,研究团队将14个SMARCB1突变细胞系纳入了近全基因组CRISPR筛选。这项研究也是癌症依赖图谱项目(DepMap)的一部分,该项目利用数百种癌细胞系系统地识别遗传依赖性、小分子敏感性和预测挖掘其生物标志物。


SMARCB1突变型癌症对DCAF5具有特异性依赖

通过分析CRISPR筛选数据,研究团队发现CUL4-DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体DCAF5在SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞系中具有独特依赖性。相比之下,在其他非SMARCB1缺失的SWI/SNF突变型癌症中未观察到DCAF5依赖性生存。

研究团队进一步发现,DCAF5的敲低导致了对SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞的强选择,但对其他细胞系没有效果。DCAF5敲低的横纹肌样瘤细胞系通常在几天后开始重新生长,并且随着时间推移DCAF5的敲低效果将逐渐消失。此外,研究团队无法使用CRISPR基因编辑系统在横纹肌样瘤细胞系中敲除DCAF5,但能够用对照的MCF7细胞系做到这一点。

为了证实SMARCB1缺失细胞系对DCAF5的依赖性,研究团队使用CRISPR-Cas9生成SMARCB1敲除的HEK293T细胞系,然后进行回补实验诱导其重新表达SMARCB1。结果表明,DCAF5的敲低对表达SMARCB1的HEK293T细胞系没有影响,但会损害SMARCB1缺失的HEK293T细胞系的增殖。这些数据表明,在SMARCB1缺失的情况下,DCAF5对细胞存活至关重要。


在SMARCB1缺失的情况下,DCAF5对细胞存活至关重要

进一步研究表明,DCAF5对SWI/SNF复合物具有质量控制功能,并在没有SMARCB1的情况下促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解。当DCAF5被敲低后,SMARCB1缺失细胞系的SWI/SNF复合物重新积累并结合靶位点,将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。


抑制DCAF5可以恢复SMARCB1缺失细胞中的SWI/SNF功能

简而言之,在横纹肌样瘤等SMARCB1突变型癌症中,对DCAF5进行了基因敲除或化学降解,可以将这类癌细胞恢复到非癌变状态——仿佛将癌细胞时间倒流到癌变之前,令其改过自新,重新再造。此外,这一效应即使在小鼠模型中也持续存在。

论文通讯作者Charles W. M. Roberts博士表示,这项研究展示了一个优雅的原理证明——没有制造直接杀死横纹肌样瘤的毒性事件,而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种全新的癌症治疗方式将是变革性的,这一范式也可以应用于其他肿瘤抑制因子缺失引起的癌症。


DCAF5是一个在体内易于成药的靶点

从治疗的角度来看,这一发现十分具有吸引力,此前DCAF蛋白家族已被证明可以成药。在安全性方面,敲除DCAF5对小鼠没有明显健康影响,但对于SMARCB1缺失突变的癌细胞却有治疗奇效。因此,靶向DCAF5将避免放射或化疗的脱靶毒性,可作为一种十分有前景的癌症治疗新靶点。

不仅如此,这一发现还将拓宽广泛的、肿瘤抑制因子缺失性癌症的治疗思路,让研究人员开始思考通过逆转癌细胞的时钟来恢复健康,而不仅仅只是杀死它们。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1

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